DNA-Reparaturgene und -ergebnisse bei Patienten mit NSCLC im Stadium III

Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) N2 im klinischen Stadium IIIA haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von 10 % bis 15 %, viel schlechter als Patienten in früheren Krankheitsstadien. Der Einsatz einer präoperativen (neo-adjuvanten) Chemotherapie hat sich in mehreren Studien als vorteilhaft erwiesen.1 Das genaue chemotherapeutische Schema für die neoadjuvante Therapie bleibt jedoch eine offene Frage.

Das Ansprechen auf die Behandlung und die Toxizität der Chemotherapie variieren stark zwischen und innerhalb von Individuen und Rassen. Neuerdings können molekulare prädiktive Marker helfen zu identifizieren, wer von einer individuellen Therapie profitieren könnte. Viele Beweise zeigen, dass die Konzentration von ERCC1 (eine Exzisionsnuklease innerhalb des Nukleotidexzisionsreparaturweges) wichtig für die Reparatur von Platin-DNA-Addukten und das Ansprechen auf eine platinbasierte Chemotherapie ist.2-5 Studien zum Polymorphismus von ERCC1 (118 C/T und C8092A) zeigten nicht nur durch die Messung der Protein- und mRNA-Expression Auswirkungen auf das Überleben von mit Chemotherapie behandelten NSCLC-Patienten6,7. XPD/ERCC2 (Xeroderma pigmentosum Gruppe D/Exzisionsreparatur-Kreuzkomplementierungsgruppe 2) 8, XRCC1 (X-ray repair cross-complementing group 1) und XRCC3 (X-ray repair cross-complementing group 3) sind drei weitere Proteine, an denen NER beteiligt ist , dient als prognostischer Faktor des Überlebens.9 BRCA1 ist ein Protein, das an der rekombinanten Reparatur (RR) beteiligt ist und ein starker prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Chemotherapie ist. BRCA1 fungiert als differentieller Überlebensmodulator mit Cisplatin und Antimikrotubuli-Medikamenten (Paclitaxel, Docetaxel und Vinorelbin). Ein niedriger BRCA1-Spiegel verstärkt die Cisplatin-Aktivität, führt jedoch zu einer Resistenz gegenüber Paclitaxel, Docetaxel und Vinorelbin, während das gegenteilige Phänomen bei normalen oder hohen BRCA1-Spiegeln beobachtet wird. Im Gegensatz dazu haben die BRCA1-Spiegel keinen Einfluss auf die Wirkung von Gemcitabin10. Im Gegensatz dazu ist RRM1 (Ribonukleotidreduktase-Untereinheit M1) am Gemcitabin-Metabolismus und der DNA-Reparatur nach Schäden durch Chemotherapie beteiligt, und eine erhöhte RRM1-mRNA-Expression wurde mit Gemcitabin-Resistenz bei NSCLC11 in Verbindung gebracht. Alle diese DNA-Reparaturgene sind an der Pathogenese, dem Mechanismus der chemotherapeutischen Resistenz und dem Ausgang von Lungenkrebspatienten beteiligt.

Zuvor wurde in einer gemeinsamen Studie von NTUH und VGH Taipei Gemcitabin und Cisplatin als Induktionschemotherapie zur Behandlung von 52 Patienten mit NSCLC im Stadium III verwendet, von denen 36 operabel waren und 18 vollständig reseziert wurden.12 Von 2004 bis heute wurde in NTUH eine prospektive Studie mit Docetaxel und Cisplatin als neoadjuvantes Regime zur Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIA (N2) durchgeführt. Bisher wurden mehr als 40 Patienten aufgenommen, alle haben vor der Chemotherapie eine Tumorentnahme erhalten und mehr als 90 % wurden operiert, wobei ihr Tumor entfernt wurde. Die Gewebeproben sind wertvoll, da alle diese Patienten eine protokollierte Behandlung erhalten hatten, bei der systematisch detaillierte klinische Informationen gesammelt wurden. Alle peroperativ biopsierten und operativ resezierten Tumorgewebe sind in Paffin-eingebetteten Blöcken verfügbar, einige in gefrorenem Gewebebestand. Wir planen, den DNA-Polymorphismus, die Protein- und RNA-Expression der oben genannten DNA-Reparaturgene bei diesen beiden Patientenserien zu untersuchen.