DNA-reparationsgener och resultat hos patienter med stadium III NSCLC

Patienter med icke-småcellig lungcancer i kliniskt stadium IIIA N2 (NSCLC) har en 5-års överlevnadsgrad på 10 % till 15 %, mycket sämre än tidigare stadier av sjukdomen. Användningen av preoperativ (neo-adjuvant) kemoterapi har visat sig vara fördelaktig i flera studier.1 Den exakta kemoterapeutiska regimen för neoadjuvant terapi förblir dock en öppen fråga.

Behandlingssvaret och toxiciteten av kemoterapi varierar mycket mellan och inom individer och raser. På senare tid kan molekylära prediktiva markörer hjälpa till att identifiera vem som kan dra nytta av individuell terapi. Många bevis visar att nivån av ERCC1 (ett excisionsnukleas inom nukleotidexcisionsreparationsvägen) är viktig för reparationen av platina-DNA-addukter och svaret på platinabaserad kemoterapi.2-5 Inte bara genom att mäta protein- och mRNA-uttryck, studier behandlade på polymorfismen av ERCC1 (118 C/T och C8092A) hade visat inverkan på överlevnaden för kemoterapibehandlade NSCLC-patienter6,7. XPD/ERCC2 (xeroderma pigmentosum grupp D/excision reparation korskomplementerande grupp 2) 8, XRCC1 (röntgenreparation korskomplementerande grupp 1) och XRCC3 (röntgenreparation korskomplementerande grupp 3) är ytterligare tre proteiner som involverar NER , tjänar som prognostisk faktor för överlevnad.9 BRCA1 är ett protein som deltar i rekombinant reparation (RR) och är en stark prediktiv markör för kemoterapisvar. BRCA1 fungerar som en differentiell modulator av överlevnad med cisplatin och antimikrotubulära läkemedel (paklitaxel, docetaxel och vinorelbin). Låg nivå av BRCA1 ökar cisplatinaktiviteten men leder till resistens mot paklitaxel, docetaxel och vinorelbin, medan det motsatta fenomenet observeras i närvaro av normala eller höga nivåer av BRCA1. I kontraktet påverkar inte BRCA1-nivåerna effekten av gemcitabin10. Tvärtom är RRM1 (ribonukleotidreduktas-subenhet M1) involverad i gemcitabinmetabolism och DNA-reparation efter kemoterapiskada, och ökat RRM1-mRNA-uttryck har relaterats till gemcitabinresistens i NSCLC11. Alla dessa DNA-reparationsgener deltar i patogenesen, mekanismen för kemoterapeutisk resistens och resultatet av lungcancerpatienter.

Tidigare använde en gemensam studie gjord av NTUH och VGH Taipei gemcitabin och cisplatin som induktionskemoterapi för att behandla 52 patienter med stadium III NSCLC, 36 var opererbara och 18 var helt resekerade.12 Från 2004 till nu har en prospektiv studie utförts i NTUH med docetaxel och cisplatin som neoadjuvant regim för att behandla patienter med icke-småcellig lungcancer i stadium IIIA (N2). Hittills har mer än 40 patienter inkluderats, alla har fått tumörprover före kemoterapi och mer än 90% opererades med sin tumörresekerad. Vävnadsproverna är värdefulla eftersom alla dessa patienter hade fått protokolliserad behandling, med inlämnad detaljerad klinisk information som samlats in systematiskt. Alla peroperativa biopsierade och operativt resekerade tumörvävnader är tillgängliga i paffin-inbäddade block, några i frusen vävnadsstock, vi planerar att studera DNA-polymorfism, protein- och RNA-uttryck av de ovan nämnda DNA-reparationsgener i dessa två serier av patienter.