Geni di riparazione del DNA ed esiti in pazienti con NSCLC in stadio III

I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio clinico IIIA N2 hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni dal 10% al 15%, molto peggiore rispetto a quelli delle fasi precedenti della malattia. L'uso della chemioterapia preoperatoria (neo-adiuvante) si è dimostrato vantaggioso in diversi studi.1 Tuttavia, il preciso regime chemioterapico per la terapia neoadiuvante rimane una questione aperta.

La risposta al trattamento e la tossicità della chemioterapia variano ampiamente tra e all'interno degli individui e delle razze. Recentemente, i marcatori predittivi molecolari possono aiutare a identificare chi può trarre beneficio dalla terapia individuale. Molte prove dimostrano che il livello di ERCC1 (una nucleasi di escissione all'interno del percorso di riparazione dell'escissione nucleotidica) è importante per la riparazione degli addotti platino-DNA e la risposta alla chemioterapia a base di platino.2-5 Non solo misurando l'espressione di proteine ​​e mRNA, gli studi sul polimorfismo di ERCC1 (118 C/T e C8092A) hanno dimostrato un impatto sulla sopravvivenza dei pazienti con NSCLC trattati con chemioterapia6,7. XPD/ERCC2 (xeroderma pigmentosum gruppo D/excision repair cross-complementing group 2) 8, XRCC1 (X-ray repair cross-complementing group 1) e XRCC3 (X-ray repair cross-complementing group 3) sono altre tre proteine ​​che coinvolgono NER , che serve come fattore prognostico di survival.9 BRCA1 è una proteina che partecipa alla riparazione ricombinante (RR) ed è un forte marcatore predittivo della risposta alla chemioterapia. BRCA1 funziona come modulatore differenziale della sopravvivenza con cisplatino e farmaci antimicrotubuli (paclitaxel, docetaxel e vinorelbina). Bassi livelli di BRCA1 aumentano l'attività del cisplatino ma portano a resistenza a paclitaxel, docetaxel e vinorelbina, mentre il fenomeno opposto si osserva in presenza di livelli normali o elevati di BRCA1. Nel contratto, i livelli di BRCA1 non influenzano l'effetto della gemcitabina10. Al contrario, RRM1 (subunità ribonucleotide reduttasi M1) è coinvolto nel metabolismo della gemcitabina e nella riparazione del DNA dopo il danno da chemioterapia e l'aumento dell'espressione dell'mRNA di RRM1 è stato correlato alla resistenza alla gemcitabina nel NSCLC11. Tutti questi geni di riparazione del DNA partecipano alla patogenesi, al meccanismo di resistenza alla chemioterapia e all'esito dei pazienti con cancro del polmone.

In precedenza, uno studio congiunto condotto da NTUH e VGH Taipei utilizzava gemcitabina e cisplatino come chemioterapia di induzione per trattare 52 pazienti con NSCLC in stadio III, 36 erano operabili e 18 erano stati completamente resecati.12 Dal 2004 ad oggi, è stato condotto uno studio prospettico in NTUH utilizzando docetaxel e cisplatino come regime neoadiuvante per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIA (N2). Finora sono stati arruolati più di 40 pazienti, tutti hanno ricevuto il prelievo del tumore prima della chemioterapia e più del 90% è stato operato con il tumore asportato. I campioni di tessuto sono preziosi poiché tutti questi pazienti avevano ricevuto un trattamento protocollato, con informazioni cliniche dettagliate archiviate raccolte sistematicamente. Tutti i tessuti tumorali sottoposti a biopsia peroperatoria e resecati chirurgicamente sono disponibili in blocco incluso in paffin, alcuni in stock di tessuto congelato, intendiamo studiare il polimorfismo del DNA, l'espressione di proteine ​​e RNA dei suddetti geni di riparazione del DNA in queste due serie di pazienti.