Arzneimittelwechselwirkungsstudie bei gesunden männlichen Freiwilligen nach der Verabreichung von Pantoprazol und Rosuvastatin

Hintergrund:

Begriffe, die zur Beschreibung der Arzneimitteldisposition verwendet werden, werden überprüft, während die Rollen von Arzneimittelmembrantransportern entdeckt werden. In der nahen Vergangenheit wurden einfache biophysikalische Prinzipien – Lipophilie und passive Diffusion – verwendet, um die Absorption, Verteilung und Ausscheidung von Arzneimitteln zu erklären. Heute, mit mehr als 367 beim Menschen bekannten Genen, nehmen Membrantransporter eine sehr zentrale Rolle ein.

Rational:

Arzneimitteleinstrom-/ausstromtransporter werden in verschiedenen Organen mit unterschiedlichen Aktivitäten exprimiert, und ihre Anwesenheit erhöht (Einstrom) oder verringert (Ausstrom) die intrazelluläre Konzentration eines Arzneimittels in einem bestimmten Organ. Daher kann die interindividuelle Variabilität der Aktivität dieser Transporter aufgrund genetischer Polymorphismen oder begleitender Arzneimittelbehandlungen die interindividuelle Variabilität der Arzneimittelwirkungen erklären.

Rosuvastatin ist ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und ein Substrat von OATPs und BCRP. Es gibt nicht viele Informationen über die Transporter-vermittelte Disposition von Rosuvastatin. Die Literatur deutet darauf hin, dass Rosuvastatin ein Transportersubstrat des Influx OATP1B1, 1B3 und 2B1 sowie des Efflux BCRP ist. Der Efflux von Rosuvastatin durch BCRP wäre in den Hepatozyten von großer Bedeutung. BCRP wäre für die Ausscheidung von 30 % des unveränderten Arzneimittels in die Galle verantwortlich. Um diese Hypothese zu bestätigen und Patienten mit Rosuvastatin-Toxizitätsrisiko zu identifizieren, wollen wir eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit einem Inhibitor von BCRP, nämlich Pantoprazol, durchführen. Mit diesem Ansatz werden wir bestätigen, ob Rosuvastatin ein echtes Substrat von BCRP ist, wie in der Literatur vorgeschlagen.

Methodik:

Um die durch die Verabreichung von Pantoprazol induzierten Veränderungen der Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei gesunden Probanden zu bestimmen, wird 16 gesunden Probanden eine Einzeldosis Rosuvastatin mit und ohne (Placebo) Pantoprazol verabreicht.

Urin- und Plasmaanalysen werden mittels LC-MSMS durchgeführt. Es wird eine pharmakokinetische Analyse durchgeführt. Die Plasma- und Urinkonzentrationen von Rosuvastatin werden mit einer nicht-kompartimentellen Methode analysiert. Die in dieser Studie berechneten pharmakokinetischen Parameter sind Cmax, Tmax, AUC0-72, AUC0-∞, Kel, T1/2β, CL/F, CLr und Ae.