Lægemiddel-lægemiddelinteraktionsundersøgelse i raske mandlige frivillige efter administration af Pantoprazol og Rosuvastatin

Baggrund:

Begreber, der bruges til at beskrive lægemiddeldisposition, bliver gennemgået, efterhånden som lægemiddelmembrantransportørernes roller bliver opdaget. I den nærmeste fortid blev simple biofysiske principper - lipofilicitet og passiv diffusion - brugt til at forklare lægemiddelabsorption, distribution og eliminering. I dag, med mere end 367 gener kendt hos mennesker, indtager membrantransportører en meget central rolle.

Rationel:

Lægemiddeltilstrømning/udstrømningstransportører udtrykkes i forskellige organer med varierende aktiviteter, og deres tilstedeværelse øger (tilstrømning) eller mindsker (udstrømning) den intracellulære koncentration af et lægemiddel i et specifikt organ. Derfor kan intersubjektvariabilitet i aktiviteten af ​​disse transportører på grund af genetiske polymorfismer eller samtidige lægemiddelbehandlinger forklare intersubjektvariabilitet i lægemiddelhandlinger.

Rosuvastatin er en HMG-CoA-reduktasehæmmer og et substrat for OATP'er og BCRP. Der er ikke meget information om den transportørmedierede disposition af rosuvastatin. Litteratur tyder på, at rosuvastatin er et transportørsubstrat for tilstrømningen OATP1B1, 1B3 og 2B1 såvel som efflux BCRP. Udstrømningen af ​​rosuvastatin fra BCRP ville være af stor betydning i hepatocytterne. BCRP ville være ansvarlig for udskillelsen af ​​30 % af det uændrede lægemiddel i galden. For at bekræfte denne hypotese og identificere patienter med risiko for toksicitet med rosuvastatin, ønsker vi at udføre et lægemiddel-lægemiddelinteraktionsstudie med en hæmmer af BCRP, nemlig pantoprazol. Med denne tilgang vil vi bekræfte, om rosuvastatin er et reelt substrat for BCRP som foreslået i litteraturen.

Metode:

For at bestemme ændringer induceret af administration af pantoprazol på farmakokinetikken af ​​rosuvastatin hos raske frivillige vil 16 raske frivillige få en enkelt dosis rosuvastatin med og uden (placebo) pantoprazol.

Urin- og plasmaanalyse vil blive udført af LC-MSMS. Farmakokinetiske analyser vil blive udført. Plasma- og urinkoncentrationer af rosuvastatin vil blive analyseret ved hjælp af en noncompartmental metode. Farmakokinetiske parametre beregnet i denne undersøgelse vil være Cmax, Tmax, AUC0-72, AUC0-∞, Kel, T1/2β, CL/F, CLr og Ae.