Diagnose von Schilddrüsenkrebs mithilfe einer Blutuntersuchung

Dieses Projekt wird zwei leistungsstarke Technologien zur Diagnose endokriner Erkrankungen nutzen: Proteomik und genetische (RNA und DNA) Marker. Proteomik ist ein relativ neues, schnell wachsendes und spannendes Gebiet der biomedizinischen Forschung (Robin et al., 2009, Frolich et al., 2009). Posttranslationale Modifikationen von Proteinen sind entscheidend für die Funktion. Modifizierte Proteine ​​können Marker für Krebsphänotypen und daher nützliche Tumormarker sein (Narimatsu et al., 2010). Die Proteomforschung bei Schilddrüsenkrebs steckt noch in den Kinderschuhen (Krause et al., 2009). In den verfügbaren Studien zu Schilddrüsenkrebs wurden Gewebe- statt Serumproben verwendet, dennoch sind die Ergebnisse ermutigend (Brown et al, 2006, Wang et al, 2006, Netea-Maier et al, 2008, Krause et al, 2007, Moretz et al, 2008).

Genomische Marker für Schilddrüsenkrebs wurden beschrieben und werden zunehmend auf Biopsiematerial für eine genaue Diagnose verwendet. Unter den beschriebenen Markern haben sich Punktmutationen (BRAF V600E, NRAS-Codon 61, HRAS-Codon 61), Gen-Rearrangements (RET/PTC1, RET/PTC3, PAX8/PPARgamma) und andere Polymorphismen als nützlich erwiesen (Nikiforova und Nikiforov, 2009, Ohori et al., 2010). Es gibt gute Hinweise darauf, dass bei rezidivierendem Schilddrüsenkrebs eine geringe Anzahl von Schilddrüsenkrebszellen im peripheren Blut nachgewiesen werden kann, und zwar in ausreichender Menge, um schilddrüsenspezifische mRNA mittels RT-PCR nachzuweisen (Karavitaki et al., 2005, Barbosa et al., 2008, Milas et al , 2009). Die meisten dieser Studien konzentrierten sich mit mäßigem Erfolg auf den Nachweis von Thyreoglobulin-mRNA. Eine wesentliche Schwierigkeit bei diesem Ansatz besteht darin, dass der Nachweis von Thyreoglobulin-mRNA im peripheren Blut nicht zwischen dem Vorhandensein von normalem Schilddrüsengewebe und Schilddrüsenkrebs unterscheiden kann.

Das Projekt ist ein Gemeinschaftsprojekt zwischen Newcastle Biomedicine, dem NHS und Biosignatures Ltd (einem im Nordosten ansässigen Unternehmen für Proteomik-Diagnostik). Biosignatures hat viel Forschung in die Optimierung der Probenhandhabung und Probenanalyse investiert und so Plasma-Proteom-Protokolle hervorgebracht, die stabil und für große Vergleichsstudien geeignet sind (Elliott et al, Jackson et al, 2010, Bramwell et al, 2007). Die durch Plasma-2D-Gelelektrophorese und Massenspektroskopie erzeugten Daten werden durch proprietäre „Supervised Learning“-Technologie analysiert. Das System erhält mehrere Beispiele für Gruppenklassen (Krankheitsfälle) und leitet daraus ein Signaturmuster („proteomischer Fingerabdruck“) ab, das eine Unterscheidung der Klassen ermöglicht. Diese Signatur wird dann anhand eines neuartigen Patientendatensatzes validiert, um eine robuste Unterscheidung des Krankheitsstatus sicherzustellen. Die Kombination dieser Forschung und Technologie kann in einem angewandten klinischen Umfeld aus Blut gewonnene Krankheitssignaturen erzeugen (Cash und Argo, 2009, Borthwick et al., 2009).

Pro Jahr sind im Vereinigten Königreich 2.000 neue Patienten von Schilddrüsenkrebs betroffen (Cancer Research UK). Sobald die Erstbehandlung von Schilddrüsenkrebs abgeschlossen ist (Schilddrüsenentfernung mit anschließender Radiojodablation), ist eine Überwachung unerlässlich, um eine Resterkrankung oder ein Wiederauftreten zu erkennen. Die Rezidivraten bei Schilddrüsenkrebs liegen bei bis zu 30 % (Mazzaferri und Kloos, 2001) und können Jahrzehnte nach der Erstbehandlung auftreten, so dass Patienten ein Leben lang regelmäßig überwacht werden müssen. Die Überwachung auf ein Wiederauftreten der Erkrankung besteht aus Jodscans, einer Ultraschalluntersuchung des Halses 6–8 Monate nach der Erstbehandlung und danach 6–12 monatlichen Blutuntersuchungen auf den Serummarker Thyreoglobulin. Thyreoglobulin ist bei vielen Menschen mit Schilddrüsenkrebs ein wertvoller Marker (Spencer und Fatemi, 2006). Leider wird dieser Test bei etwa 30 % der Patienten durch eine Störung des Tests durch Antikörper unzuverlässig (Spencer und Fatemi, 2006). In solchen Fällen werden Patienten wiederholten Scans unterzogen, obwohl ein negativer Scan einen weitaus geringeren Aussagewert hat als ein negativer Thyreoglobulin-Bluttest, wenn der Analyt zuverlässig gemessen werden kann. Wir haben Schilddrüsenkrebs aus folgenden Gründen als Hauptthema der Studie für den Machbarkeitsnachweis ausgewählt:

• Bei der aktuellen Diagnostiktechnik (Messung von Serum-Thyreoglobulin) kommt es in 30 % der Fälle zu Störungen bei der Messung des Analyten, was diesen Tumormarker bei Vorhandensein solcher Antikörper völlig unzuverlässig macht. Versuche, dieses Problem mit konventioneller biochemischer Analysetechnik zu überwinden, sind in den letzten drei Jahrzehnten gescheitert. Daher muss ein Proteomik-/Genomik-Ansatz nur eine Spezifität von mehr als 70 % aufweisen, um einen überlegenen diagnostischen Test bereitzustellen.
• Die potenziellen Kosteneinsparungen für den NHS durch die Entwicklung eines solchen Diagnosetests (durch die Vermeidung teurer Scans) werden beträchtlich sein.
• Die Strahlenbelastung der Patienten durch wiederholte Scans wird reduziert, was offensichtliche Sicherheitsvorteile mit sich bringt.
• Die Studie ist nicht-interventionell, verursacht keine zusätzlichen Beschwerden und wird voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pflege haben, die die Teilnehmer zu diesem Zeitpunkt erhalten.
• Die Extrapolation dieser Technologie auf die Beurteilung von Schilddrüsenknoten (klinisch bei 5 % der erwachsenen Bevölkerung vorhanden) und sogar das Screening der Bevölkerung auf bösartige Schilddrüsenerkrankungen hätte äußerst positive Auswirkungen auf die Prävention und die öffentliche Gesundheit.