血液検査を使用した甲状腺がんの診断

このプロジェクトでは、内分泌疾患の診断にプロテオミクスと遺伝 (RNA および DNA) マーカーという 2 つの強力な技術を利用します。 プロテオミクスは、生物医学研究の比較的新しく、急速に拡大している刺激的な分野です (Robin et al, 2009、Frolich et al, 2009)。 タンパク質の翻訳後修飾は機能にとって重要です。 修飾されたタンパク質は癌の表現型のマーカーである可能性があり、したがって有用な腫瘍マーカーとなる（Narimatsu et al、2010）。 甲状腺がんにおけるプロテオーム研究はまだ初期段階にあります (Krause et al、2009)。 甲状腺がんに関する利用可能な研究では、血清サンプルではなく組織が使用されていますが、結果は有望なものです（Brown et al、2006、Wang et al、2006、Netea-Maier et al、2008、Krause et al、2007、Moretz et al、 2008）。

甲状腺がんのゲノムマーカーが報告されており、正確な診断のために生検材料に使用されることが増えています。 記載されているマーカーの中で、点突然変異 (BRAF V600E、NRAS コドン 61、HRAS コドン 61)、遺伝子再構成 (RET / PTC1、RET / PTC3、PAX8 / PPARgamma) およびその他の多型が有用であることがわかっています (Nikiforova and Nikiforov、2009、大堀ら、2010）。 再発性甲状腺がんでは、RT PCR で甲状腺特異的 mRNA を検出するのに十分な量の少数の甲状腺がん細胞が末梢血から検出できるという十分な証拠がある (Karavitaki et al, 2005、Barbosa et al, 2008、Milas et al) 、2009）。 これらの研究のほとんどはサイログロブリン mRNA の検出に焦点を当てており、ある程度の成功を収めています。 このアプローチの重大な問題は、末梢血中のサイログロブリン mRNA の検出では、正常な甲状腺組織の存在と甲状腺癌の存在を区別できないことです。

このプロジェクトは、ニューカッスル バイオメディシン、NHS、および Biosignatures Ltd (北東部に拠点を置くプロテオミクス診断会社) の間の共同事業です。 Biosignatures は、サンプル処理とサンプル分析の最適化に多大な研究を投資しており、安定して大規模な比較研究に適した血漿プロテオミクスプロトコルを生み出しています (Elliott et al、Jackson et al、2010、Bramwell et al、2007)。 プラズマ2Dゲル電気泳動と質量分析から生成されたデータは、独自の「教師あり学習」技術によって分析されます。 このシステムには、グループ クラス (疾患ケース) の複数の例が与えられ、そこからクラスの識別を可能にする署名パターン (「プロテオミクス フィンガープリント」) が導出されます。 次に、この署名は新しい患者データセットに対して検証され、確実な疾患状態の識別が保証されます。 この研究と技術を組み合わせることで、応用臨床環境で血液由来の疾患のサインを生成することができます (Cash and Argo, 2009、Borthwick et al, 2009)。

英国では年間2000人の新規患者が甲状腺がんに罹患している（Cancer Research UK）。 甲状腺がんの初期治療（甲状腺切除とその後の放射性ヨウ素焼灼）が完了したら、残存疾患や再発を検出するためにモニタリングが不可欠です。 甲状腺がんの再発率は 30% にも達し (Mazzaferri と Kloos、2001)、最初の治療から数十年後に再発を宣言する場合があるため、患者は生涯にわたって定期的に監視されなければなりません。 病気の再発のモニタリングは、ヨウ素スキャン、最初の治療から 6 ～ 8 か月後の首の超音波スキャン、およびその後は血清マーカーであるサイログロブリンを調べるための 6 ～ 12 か月ごとの血液検査で構成されます。 サイログロブリンは、多くの甲状腺がん患者にとって貴重なマーカーです (Spencer and Fatemi、2006)。 残念ながら、患者の約 30% では抗体がアッセイに干渉するため、この検査は信頼性が低くなります (Spencer および Fatemi、2006)。 このような場合、患者は繰り返しスキャンを受けることになりますが、分析対象物を確実に測定できる場合、スキャン陰性の予測値はサイログロブリン血液検査陰性よりもはるかに低くなります。 私たちは、次の理由から、概念実証の主要な研究テーマとして甲状腺がんを選択しました。

• 現在の診断技術 (血清サイログロブリンの測定) では、30% のケースで検体の測定が妨害されるため、そのような抗体が存在する場合、この腫瘍マーカーはまったく信頼できなくなります。 過去 30 年間にわたり、従来の生化学分析技術を使用してこの問題を克服する試みは失敗に終わりました。 したがって、優れた診断検査を提供するには、プロテオミクス/ゲノミクスのアプローチが 70% より優れた特異性で機能するだけで済みます。
• このような診断検査の開発による（高価なスキャンの回避による）NHS の潜在的なコスト削減は、かなりのものになるでしょう。
• 繰り返しのスキャンによる患者の放射線被ばくは減少し、明らかな安全上の利点が得られます。
• この研究は非介入的であり、さらなる不快感を誘発することはなく、現段階で参加者が受けるケアに影響を与えることはないと予想されます。
• このような技術を甲状腺​​結節（臨床的に成人人口の 5% に存在する）の評価、さらには甲状腺悪性腫瘍の集団スクリーニングに外挿すれば、予防と公衆衛生に非常に有益な結果がもたらされるでしょう。