Diagnostisera sköldkörtelcancer med hjälp av ett blodprov

Detta projekt kommer att använda två kraftfulla teknologier för att diagnostisera endokrina sjukdomar: proteomik och genetiska (RNA och DNA) markörer. Proteomics är ett relativt nytt, snabbt växande och spännande område inom biomedicinsk forskning (Robin et al, 2009, Frolich et al, 2009). Posttranslationella modifieringar av proteiner är avgörande för funktion. Modifierade proteiner kan vara markörer för cancerfenotyper och därför vara användbara tumörmarkörer (Narimatsu et al, 2010). Proteomforskning inom sköldkörtelcancer är i sin linda (Krause et al, 2009). De tillgängliga studierna på sköldkörtelcancer har använt vävnad snarare än serumprover, men resultaten är uppmuntrande (Brown et al, 2006, Wang et al, 2006, Netea-Maier et al, 2008, Krause et al, 2007, Moretz et al, 2008).

Genomiska markörer för sköldkörtelcancer har beskrivits och används alltmer på biopsimaterial för korrekt diagnos. Bland de beskrivna markörerna har punktmutationer (BRAF V600E, NRAS-kodon 61, HRAS-kodon 61), genomarrangemang (RET/PTC1, RET/PTC3, PAX8/PPARgamma) och andra polymorfismer visat sig vara användbara (Nikiforova och Nikiforov, 2009, Ohori et al, 2010). Det finns goda bevis för att vid återkommande sköldkörtelcancer kan ett litet antal sköldkörtelcancerceller detekteras i perifert blod, i tillräckliga mängder för att detektera sköldkörtelspecifikt mRNA genom RT PCR (Karavitaki et al, 2005, Barbosa et al, 2008, Milas et al. , 2009). De flesta av dessa studier har fokuserat på detektion av tyroglobulin-mRNA med måttlig framgång. En betydande svårighet med detta tillvägagångssätt är att detektion av tyroglobulin-mRNA i perifert blod inte kan skilja mellan förekomsten av normal sköldkörtelvävnad eller sköldkörtelcancer.

Projektet är ett samarbetsprojekt mellan Newcastle Biomedicine, NHS och Biosignatures Ltd (ett nordostbaserat proteomikdiagnostikföretag). Biosignatures har investerat mycket forskning i att optimera provhantering och provanalys, vilket ger upphov till plasmaproteomiska protokoll som är stabila och lämpliga för stora jämförande studier (Elliott et al, Jackson et al, 2010, Bramwell et al, 2007). Data som genereras från plasma 2D-gelelektrofores och masspektroskopi analyseras med proprietär "övervakad inlärning"-teknologi. Systemet ges flera exempel på gruppklasser (sjukdomsfall) och härleder ett signaturmönster ('proteomiskt fingeravtryck') som gör att klasserna kan diskrimineras. Denna signatur kommer sedan att valideras mot en ny patientdatauppsättning för att säkerställa robust diskriminering av sjukdomsstatus. Kombinationen av denna forskning och teknologi kan producera blodhärledda sjukdomssignaturer i en tillämpad klinisk miljö (Cash och Argo, 2009, Borthwick et al, 2009).

Sköldkörtelcancer drabbar 2000 nya patienter i Storbritannien per år (Cancer Research UK). När den initiala behandlingen av sköldkörtelcancer är avslutad (tyreoidektomi följt av radiojod-ablation), är övervakning väsentlig för att upptäcka kvarvarande sjukdom eller återfall. Återfallsfrekvensen i sköldkörtelcancer är så hög som 30 % (Mazzaferri och Kloos, 2001) och kan deklarera sig decennier efter initial behandling, så att patienter måste övervakas regelbundet för livet. Övervakning av sjukdomsåterfall består av jodundersökningar, en ultraljudsundersökning av halsen 6-8 månader efter initial behandling och 6-12 månatliga blodprover därefter för serummarkören tyroglobulin. Tyreoglobulin är en värdefull markör hos många personer med sköldkörtelcancer (Spencer och Fatemi, 2006). Tyvärr gör antikroppsinterferens med analysen hos cirka 30 % av patienterna detta test opålitligt (Spencer och Fatemi, 2006). I sådana fall utsätts patienter för upprepade skanningar, även om en negativ skanning har ett mycket mindre prediktivt värde än ett negativt tyroglobulinblodprov när analyten kan mätas tillförlitligt. Vi har valt sköldkörtelcancer som det primära studieämnet för bevis på koncept av följande skäl:

• Nuvarande diagnostikteknologi (mätning av serumtyroglobulin) lider av störningar i mätningen av analyten i 30 % av fallen, vilket gör denna tumörmarkör helt opålitlig när sådana antikroppar är närvarande. Försök med konventionell biokemisk analytisk teknologi för att övervinna detta problem under de senaste 3 decennierna har misslyckats. Således behöver en proteomik/genomik-tillvägagångssätt bara prestera med en specificitet som är bättre än 70 % för att ge ett överlägset diagnostiskt test.
• De potentiella kostnadsbesparingarna för NHS genom att utveckla ett sådant diagnostiskt test (genom att undvika dyra skanningar) kommer att bli betydande.
• Exponeringen av patienter för strålning från upprepade skanningar kommer att minska med uppenbara säkerhetsfördelar.
• Studien är icke-interventionell, kommer inte att inducera ytterligare obehag och förväntas inte ha någon inverkan på den vård som deltagarna får i detta skede.
• Extrapolering av sådan teknologi till utvärdering av sköldkörtelknölar (finns kliniskt hos 5 % av den vuxna befolkningen) och till och med screening av befolkningen för malignitet i sköldkörteln, skulle ha djupt fördelaktiga förebyggande och folkhälsokonsekvenser.