Neues Behandlungsansprechen bei Menschen mit und ohne Zirrhose durch chronische Hepatitis C

-EINSCHLUSSKRITERIEN:

EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR BEIDE GENOTYPEN 1a und 1b:

1. Erwachsene ab 18 Jahren
2. Chronische Hepatitis C (HCV-RNA im Serum für mehr als 6 Monate)
3. HCV-Genotyp 1
4. HCV-RNA im Serum über 10.000 IE/ml
5. Nichtansprechen auf eine vorangegangene Therapie mit Peginterferon und Ribavirin, kategorisiert als Null-Ansprechen, definiert durch einen Rückgang der HCV-RNA um weniger als 1 log I.E./ml in Behandlungswoche 4 oder einen Rückgang der HCV-RNA um weniger als 2 log I.E./ml in der Behandlungswoche 12; und partielles Ansprechen, definiert durch eine Abnahme der HCV-RNA um mehr als oder gleich 2 log in Behandlungswoche 12, aber fortgesetztem Nachweis von HCV-RNA in Behandlungswoche 24
6. Keine Kontraindikationen für verwendete Wirkstoffe (Asunaprevir, Daclatasvir, Peginterferon und Ribavirin).
7. Keine Anzeichen oder Vorgeschichte einer hepatischen Dekompensation.
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negatives Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von HCG) haben.
9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu minimieren. WOCBP muss die Anweisungen zur Empfängnisverhütung für die gesamte Dauer der Studie befolgen, einschließlich mindestens 24 Wochen nach der letzten P/R-Dosis. Verhütungsanforderungen sind oder WOCBP und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind
10. Frauen dürfen nicht stillen
11. Vollständig informierte, schriftliche Zustimmung zur Studie, einschließlich wiederholter Leberbiopsie.

ZUSÄTZLICHE EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR GENOTYP 1a

1) Leberbiopsie, die die Ishak-Stadien 0-2 oder 5-6 innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Therapie zeigt ODER eine vorherige Biopsie, die innerhalb von 96 Wochen nach dem Screening-Besuch MIT gerettetem Gewebe durchgeführt wurde. Bis zu 10 Probanden, die die histologischen Eingangskriterien nicht erfüllen, können nach Ermessen des Prüfarztes an der Studie teilnehmen.

ZUSÄTZLICHE EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR GENOTYP 1b

1. Baseline-Sequenzanalyse der NS5A-Region, um das Vorhandensein von Mutationen auszuschließen, von denen bekannt ist, dass sie Resistenz gegen Daclatasvir verleihen.

EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR GT 1b-TEILNEHMER, DIE NACH ERMESSEN DES PRÜFERS EINE RETTUNGSTHERAPIE ERHALTEN (DIESE KRITERIEN MÜSSEN VOR EINLEITUNG DER PEG INFA/RBV-THERAPIE BEWERTET WERDEN):

Wichtig: Zusätzlich zu den oben aufgeführten Einschlusskriterien gilt Folgendes

Die Einschlusskriterien gelten für alle Rettungssubjekte:

a) Der Proband erfüllte eine Definition von virologischem Durchbruch oder Behandlungsversagen, definiert

als:

i) Jeder bestätigte Anstieg der HCV-RNA um > 1 log10 vom Nadir, OR;

ii) jede bestätigte HCV-RNA, die größer oder gleich der unteren Quantifizierungsgrenze (LLOQ) ist, nachdem bestätigt wurde, dass HCV-RNA < LLOQ-Ziel während der Behandlung nicht nachgewiesen wurde, ODER;

iii) Bestätigte HCV-RNA größer oder gleich LLOQ in Woche 8. Messungen sollten innerhalb von 2 Wochen nach dem Ergebnis von Woche 8 bestätigt werden;

b) HCV-RNA < 400.000 IE/ml bei der letzten Bewertung; Dieser Grenzwert wurde gewählt, weil Peginterferon und Ribavirin vermutlich bei höheren Viruslasten bei früheren Non-Respondern auf Peginterferon und Ribavirin mit Virusdurchbruch unwirksam wären.

c) Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)1 und Männer müssen hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu minimieren. WOCBP muss die Anweisungen zur Empfängnisverhütung für die gesamte Dauer der Studie befolgen, einschließlich mindestens 24 Wochen nach der letzten P/R-Dosis. Verhütungsanforderungen sind oder WOCBP (siehe Abschnitt C.5 für die Definition von WOCBP) und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind;

i) Zwei (2) Formen der Empfängnisverhütung sind ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Studiendauer während der Behandlung und für mindestens 24 Wochen nach der letzten RBV-Dosis (oder der auf dem länderspezifischen RBV-Etikett angegebenen Dauer) erforderlich , je nachdem, welcher Zeitraum länger ist), so dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird. Beispiele für hochwirksame Geburtenkontrolle sind:

-Kondom mit Spermizid;

-Zwerchfell und Spermazid;

-Halskappe und Spermazid

• Kondom für Frauen;
• Intrauterinpessaren (IUPs);

Orale Kontrazeptiva (OCPs) können in dieser Studie verwendet werden, können jedoch nicht als wirksame Form der Empfängnisverhütung für WOCBP-Patienten angesehen werden.

ii) Ausnahmen sind:

1. WOCBP, die nicht heterosexuell aktiv sind oder männliche Partner haben, die mindestens 6 Monate lang vasektomiert wurden und eine Vorgeschichte mit bestätigter Azoospermie haben;

2. Sexuell aktive Männer, die mindestens 6 Monate lang vasektomiert wurden und eine bestätigte Azoospermie in der Vorgeschichte haben.

   d) WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der P/R einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen [Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin (HCG)]. Weibliche Probanden müssen den Schwangerschaftstestanforderungen dieses Protokolls zustimmen;

   e) Frauen dürfen nicht stillen;

   f) Männliche Probanden: Anforderungen (basierend auf RBV-Label):

   i) Männliche Probanden (sofern nicht für mindestens 6 Monate Vasektomie mit bestätigter Azoospermie in der Vorgeschichte) mit weiblichen Partnern, die WOCBP sind, müssen zustimmen, ihre weiblichen Partner während der Behandlung und nach der Behandlung über die im Protokoll festgelegten Anforderungen an wirksame Verhütungsmethoden und die Empfehlungen für Schwangerschaftstests zu informieren -Behandlung (d. h. zwei Formen wirksamer Methoden der Empfängnisverhütung und monatliche Schwangerschaftstests, während die Patientin in die Studie aufgenommen ist, und 6 Monate nach Absetzen von RBV [oder für die im landesspezifischen RBV-Etikett angegebene Nachbehandlungsdauer]) , und stimmen zu, diese Empfehlungen sowohl während der Behandlung als auch während der Nachbeobachtungszeit nach der Behandlung einzuhalten;

ii) Männliche Probanden müssen bestätigen, dass ihre weiblichen Sexualpartner zum Zeitpunkt des Screenings nicht schwanger sind.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Ausschlusskriterien für Genotypen 1b:

1. Anamnese und Begleiterkrankungen

   1. Leber- oder andere Organtransplantationen (einschließlich Transplantationen hämatopoetischer Stammzellen) mit Ausnahme von Hornhaut und Haaren;
   2. Aktuelle oder bekannte Vorgeschichte von Krebs (außer in situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder angemessen behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut) innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung
   3. Dokumentiertes oder vermutetes HCC, nachgewiesen durch zuvor durchgeführte bildgebende Untersuchungen oder Leberbiopsien (oder durch eine Screening-Bildgebungsstudie/Leberbiopsie, falls diese durchgeführt wurde)
   4. Hinweise auf eine dekompensierte Lebererkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf radiologische Kriterien, eine Vorgeschichte oder das Vorhandensein von Aszites, blutenden Varizen oder hepatischer Enzephalopathie
   5. Nachweis eines medizinischen Zustands, der zu einer anderen chronischen Lebererkrankung als HCV beiträgt (wie, aber nicht beschränkt auf: Hämochromatose, Autoimmunhepatitis, metabolische Lebererkrankung, alkoholische Lebererkrankung, Toxinexposition)
   6. Geschichte des chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV), wie durch HBV-Serologien dokumentiert (z. B. HBsAg-seropositiv). Patienten mit abgeklungener HBV-Infektion können teilnehmen (z. B. HBsAb-seropositiv mit gleichzeitigem HBsAg-seronegativen)
   7. Alle gastrointestinalen Erkrankungen oder chirurgischen Eingriffe, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können. (Probanden, die sich einer Cholezystektomie unterzogen haben, dürfen an der Studie teilnehmen.)
   8. Geschichte der HIV-Infektion
   9. Hämophilie
   10. Unkontrollierter Diabetes (jeder Proband mit einem bestätigten Screening-HgA1c größer oder gleich 8,5 muss ausgeschlossen werden)
   11. Bestätigter, unkontrollierter Bluthochdruck (jeder systolische Screening-Blutdruck größer oder gleich 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck größer oder gleich 100 mmHg sollte ausgeschlossen werden, es sei denn, dies wurde mit dem zentralen medizinischen Monitor besprochen)
   12. Jeder andere medizinische und/oder soziale Grund, einschließlich Wirkstoffmissbrauch gemäß DSM-IV, Diagnostische Kriterien für Drogen- und Alkoholmissbrauch, der den Kandidaten nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würde
   13. Geschichte schwerer psychiatrischer Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schizophrenie, Psychose, bipolare Störung, posttraumatische Belastungsstörung, Manie usw.
   14. Unfähigkeit, orale Medikamente zu vertragen;

   15. Schlechter venöser Zugang

       2. Physische und Labortestbefunde

Hinweis: Wachstumsfaktoren dürfen nicht verwendet werden, um die Eignungskriterien zu erfüllen.

1. ALT größer oder gleich 10 mal ULN
2. Gesamtbilirubin größer oder gleich 34 Mikromol pro Liter (größer als oder gleich 2 mg/dL), es sei denn, der Proband hat eine dokumentierte Vorgeschichte von Gilbert-Krankheit
3. Albumin < 3,5 g/dl (35 g/l)
4. Kreatinin-Clearance (CrCl) kleiner oder gleich 50 ml/min (geschätzt von Cockcroft und Gault)
5. Blutplättchen < 50 mal 10(9) Zellen/L
6. ANC < 0,5 mal 10(9) Zellen/l
7. Hämoglobin < 8,5 g/dl
8. INR größer oder gleich 1,7
9. Alpha-Fetoprotein (AFP):

i) AFP > 100 ng/ml ODER

ii) AFP größer oder gleich 50 ng/ml und kleiner oder gleich 100 ng/ml erfordert einen Leber-Ultraschall und Probanden mit HCC-verdächtigen Befunden werden ausgeschlossen

j) QTcF oder QTcB > 500 ms

3. Allergien und Nebenwirkungen

a) Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen biochemischen Struktur wie Asunaprevir

oder Daclatasvir.

4. Verbotene Behandlungen und/oder Therapien

1. Exposition gegenüber einem Prüfpräparat oder Placebo innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments;
2. Vorherige Exposition gegenüber einem HCV-DAA;
3. Vorherige Exposition gegenüber pegIFN oder RBV innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening;
4. Patienten, die alle trizyklischen Antidepressiva (TCAs) erhalten, einschließlich Amitriptylin, Clomipramin, Desiprmin, Dosepin, Imipramin, Nortriptylin, Protriptylin; ODER selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) einschließlich Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und

Sertralin; ODER zusätzliche Wirkstoffe einschließlich Venlafaxin, Duloxetin, Aripiprazol und Mirtazapin innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1; (Die Probanden können innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung auf nicht verbotene Antidepressiva (z. B. Citalopram, Escitalopram und Bupropion) umstellen

Tag 1). Die Studieneignung von Probanden, die oben nicht aufgeführte Antidepressiva einnehmen, kann nach Rücksprache mit dem zentralen medizinischen Monitor vor Tag 1 geprüft werden;

5. Geschlecht und Fortpflanzungsstatus

1. Sexuell aktive Männer, deren Partner beim Screening schwanger sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen

   6. SONSTIGE AUSSCHLUSSKRITERIEN

a) Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind

b) Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsverwahrt werden

C.5 Ausschlusskriterien für Gt 1a-Patienten und 1b-Patienten, die nach Ermessen des Prüfarztes eine Notfalltherapie erhalten (vor Beginn der PegIFN/Ribavirin-Therapie):

Wichtig: Zusätzlich zu den oben aufgeführten Ausschlusskriterien, MIT AUSNAHME DER IN ABSCHNITT C.4.2 A-H ANGEGEBENEN LABORTESTS, gilt Folgendes

Ausschlusskriterien gelten für alle Gt 1a- und Rettungsfächer:

a) Schwere psychiatrische Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Verwendung von Peg-IFN-2a verbieten würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

i) mäßige oder schwere Depression; Beck-Depressions-Score größer oder gleich 15 während des Screenings

ii) Vorgeschichte von Depressionen im Zusammenhang mit Krankenhausaufenthalten wegen Depressionen,

Elektrokrampftherapie oder Depressionen, die zu längerer Abwesenheit von der Arbeit und/oder erheblichen Störungen der täglichen Funktionen führen;

iii) Suizid- oder Mordgedanken und/oder -versuch;

iv) Vorgeschichte schwerer psychiatrischer Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf,

Schizophrenie, Psychose, bipolare Störung, posttraumatische Belastungsstörung, Manie usw.;

b) Anamnese von Hämoglobinopathien (z. B. Thalassämie major oder Sichelzellenanämie), Diagnosen, die mit einem erhöhten Ausgangsrisiko für Anämie verbunden sind (z. B. Sphärozytose), hämolytische Anämie oder Krankheiten, bei denen eine Anämie medizinisch problematisch wäre, oder Hämophilie;

c) Vorbestehende ophthalmologische Erkrankungen, die bei Augenuntersuchungen, einschließlich Netzhautuntersuchungen, als klinisch signifikant erachtet werden. Hinweis: Alle Probanden mit Diabetes oder Bluthochdruck in der Vorgeschichte müssen sich innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der P/R einer dokumentierten Augenuntersuchung unterziehen;

d) Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) < 0,8-mal LLN oder > 1,2-mal ULN des Laborreferenzbereichs, es sei denn

i) Das Subjekt ist klinisch euthyreot, wie vom Prüfarzt festgestellt, UND

ii) Freies T4 ist größer oder gleich dem 0,8-fachen LLN und kleiner oder gleich dem 1,2-fachen ULN

e) Chronische Lungenerkrankung in der Anamnese in Verbindung mit funktioneller Einschränkung, wie klinisch signifikante chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose, Sarkoidose usw.;

f) Vorgeschichte von Kardiomyopathie, koronarer Herzkrankheit (einschließlich Angina pectoris), interventionellem Verfahren für koronare Herzkrankheit (einschließlich Angioplastie, Stent-Eingriff oder kardialer Bypass-Operation), ventrikulärer Arrhythmie, dekompensierter Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, Kardiomyopathie oder anderen klinisch signifikanten Herzerkrankungen Krankheit;

g) Historische oder aktuelle EKG-Befunde, die auf eine kardiovaskuläre Instabilität hindeuten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anzeichen einer signifikanten Myokardischämie, instabiler Wiedereintrittsphänomene, anderer signifikanter Dysarrhythmien und/oder unkontrollierter Hypertonie;

h) Immunologisch vermittelte Erkrankung (z. B. entzündliche Darmerkrankung [Morbus Crohn, Colitis ulcerosa], Zöliakie, rheumatoide Arthritis, idiopathische thrombozytopenische Purpura, systemischer Lupus erythematodes, autoimmunhämolytische Anämie, Sklerodermie,

Sarkoidose, schwere Psoriasis, die eine orale oder injizierte Behandlung erfordert, oder symptomatische Schilddrüsenerkrankung).

i) Alle bekannten Kontraindikationen für Peg-IFN-2a oder Ribavirin, nicht anders angegeben.

j) Alanin-Aminotransferase (ALT) größer als das 10-fache des ULN;

k) Gesamtbilirubin größer als oder gleich 34 mol/L (größer als oder gleich 2 mg/dL), es sei denn, der Proband hat eine dokumentierte Vorgeschichte von Gilbert-Krankheit;

l) INR größer oder gleich 1,7;

m) Albumin < 3,5 g/dl (35 g/l);

n) Blutplättchen < 70 mal 10(9) Zellen/l;

o) ANC < 1.500 Zellen/mm3 (bestätigt ANC < 1.200 Zellen/mm3 für Schwarze/Afroamerikaner);

p) Hämoglobin < 12 g/dL (120 g/L) für Frauen und < 13 g/dL (130 g/L) für Männer;

q) Kreatinin-Clearance (CrCl) kleiner oder gleich 50 ml/min (wie von Cockcroft und Gault geschätzt);

r) Anamnestische Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln mit ähnlicher biochemischer Struktur wie PegIFN alpha oder Ribavirin

s) QTcF oder QTcB > 500 ms;