Ny behandlingsrespons hos mennesker med og uden skrumpelever fra kronisk hepatitis C

-INKLUSIONSKRITERIER:

INKLUSIONSKRITERIER FOR BÅDE GENOTYPER 1a og 1b:

1. Voksne, 18 år og derover
2. Kronisk hepatitis C (HCV RNA i serum i mere end 6 måneder)
3. HCV genotype 1
4. HCV RNA i serum over 10.000 IE/ml
5. Ikke-respons på tidligere behandling med peginterferon og ribavirin kategoriseret som nul-respons som defineret ved et mindre end 1 log IE/ml fald i HCV RNA i behandlingsuge 4 eller et mindre end 2 log IE/ml fald i HCV RNA i behandlingsugen 12; og delvis respons som defineret ved et større end eller lig med 2 log reduktion i HCV RNA ved behandlingsuge 12, men fortsat påvisning af HCV RNA ved behandlingsuge 24
6. Ingen kontraindikationer for midler, der anvendes (asunaprevir, daclatasvir, peginterferon og ribavirin).
7. Ingen tegn på eller historie med leverdekompensation.
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt resultat af serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd skal bruge yderst effektive præventionsmetoder for at minimere risikoen for graviditet. WOCBP skal følge instruktionerne for prævention i hele undersøgelsens varighed, inklusive minimum 24 uger efter den sidste dosis af P/R. Præventionskrav er eller WOCBP og mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP
10. Kvinder må ikke amme
11. Fuldstændig informeret, skriftligt samtykke til undersøgelsen inklusive gentagen leverbiopsi.

YDERLIGERE INKLUSIONSKRITERIER FOR GENOTYPE 1a

1) Leverbiopsi, der viser Ishak-stadier 0-2 eller 5-6 inden for 12 uger efter påbegyndelse af behandlingen ELLER en tidligere biopsi udført inden for 96 uger efter screeningsbesøg MED gemt væv. Op til 10 forsøgspersoner, der ikke opfylder de histologiske adgangskriterier, vil få lov til at deltage i forsøget efter investigatorens skøn.

YDERLIGERE INKLUSIONSKRITERIER FOR GENOTYPE 1b

1. Baseline-sekvensanalyse af NS5A-regionen for at udelukke tilstedeværelsen af ​​mutationer, der vides at give resistens over for daclatasvir.

INKLUSIONSKRITERIER FOR GT 1b-EMNER, DER MODTAGER REDNINGSTERAPI EFTER UNDERSØGERENS VALG (DISSE KRITERIER SKAL VURDERES FØR INDLEDNING AF PEG INFa/RBV-TERAPI):

Vigtigt: Ud over inklusionskriterierne ovenfor er følgende

Inklusionskriterier gælder for alle redningspersoner:

a) Forsøgspersonen opfyldte en definition af virologisk gennembrud eller behandlingsforgæves, defineret

som:

i) Enhver bekræftet > 1 log10 stigning i HCV RNA fra nadir, OR;

ii) Ethvert bekræftet HCV RNA større end eller lig med Lower Limit of Quantification (LLOQ) efter bekræftet HCV RNA <LLOQ Target Not Detected under behandling, ELLER;

iii) Ethvert bekræftet HCV-RNA, der er større end eller lig med LLOQ i uge 8. Målinger skal bekræftes inden for 2 uger efter uge 8-resultatet;

b) HCV RNA < 400.000 IE/mL ved sidste vurdering; Denne afskæring blev valgt, fordi det menes, at peginterferon og ribavirin ville være ineffektive ved højere viral belastning hos tidligere ikke-respondere på peginterferon og ribavirin med viralt gennembrud.

c) Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP)1 og mænd skal bruge yderst effektive præventionsmetoder for at minimere risikoen for graviditet. WOCBP skal følge instruktionerne for prævention i hele undersøgelsens varighed, inklusive minimum 24 uger efter den sidste dosis af P/R. Præventionskrav er eller WOCBP (se afsnit C.5 for definition af WOCBP) og mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP;

i) To (2) former for prævention er påkrævet fra tidspunktet for screening gennem hele varigheden af ​​undersøgelsesperioden under behandling og i mindst 24 uger efter den sidste dosis af RBV (eller varigheden angivet af den landespecifikke RBV-etikette , alt efter hvad der er længst), på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres. Eksempler på meget effektiv prævention omfatter:

-kondom med spermicid;

-membran og spermicid;

-cervikal hætte og spermicid

• kvindeligt kondom;
• intrauterine anordninger (IUD'er);

Orale præventionspiller (OCP'er) kan bruges i denne undersøgelse, men kan ikke betragtes som en effektiv form for prævention til WOCBP-personer.

ii) Undtagelser omfatter:

1. WOCBP, som ikke er heteroseksuelt aktive, eller som har mandlige partnere, der er blevet vasektomeret i mindst 6 måneder med en historie med bekræftet azoospermi;

2. Seksuelt aktive mænd, som er vasektomeret i minimum 6 måneder med en historie med bekræftet azoospermi.

   d) WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest [minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin (HCG)] inden for 24 timer før starten af ​​P/R. Kvindelige forsøgspersoner skal acceptere graviditetstestkravene i denne protokol;

   e) Kvinder må ikke amme;

   f) Mandlige emner: Krav (baseret på RBV-mærket):

   i) Mandlige forsøgspersoner (medmindre de er vasektomerede i mindst 6 måneder med en anamnese med bekræftet azoospermi) med kvindelige partnere, som er WOCBP, skal acceptere at informere deres kvindelige partnere om de protokolspecificerede krav til effektive præventionsmetoder og anbefalinger om graviditetstest under behandling og post. -behandling (dvs. to former for effektive præventionsmetoder og månedlig graviditetstest, mens forsøgspersonen er optaget i undersøgelsen og 6 måneder efter seponering af RBV [eller i den efterbehandlingsvarighed, der er angivet i den landespecifikke RBV-etikette]) , og accepterer at overholde disse anbefalinger både under behandlingen og i opfølgningsperioden efter behandlingen;

ii) Mandlige forsøgspersoner skal bekræfte, at deres kvindelige seksuelle partnere ikke er gravide på screeningstidspunktet.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Eksklusionskriterier for genotyper 1b:

1. Sygehistorie og samtidige sygdomme

   1. Lever- eller andre organtransplantationer (herunder hæmatopoietiske stamcelletransplantationer) bortset fra hornhinde og hår;
   2. Aktuel eller kendt anamnese med cancer (undtagen in situ carcinom i livmoderhalsen eller tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden) inden for 5 år før indskrivning
   3. Dokumenteret eller mistænkt HCC, som påvist af tidligere opnåede billeddannelsesundersøgelser eller leverbiopsi (eller på en screeningsbilleddannelsesundersøgelse/leverbiopsi, hvis dette blev udført)
   4. Bevis på dekompenseret leversygdom, herunder, men ikke begrænset til, radiologiske kriterier, en historie eller tilstedeværelse af ascites, blødende varicer eller hepatisk encefalopati
   5. Bevis på en medicinsk tilstand, der bidrager til kronisk leversygdom bortset fra HCV (såsom, men ikke begrænset til: hæmokromatose, autoimmun hepatitis, metabolisk leversygdom, alkoholisk leversygdom, toksineksponering)
   6. Anamnese med kronisk hepatitis B-virus (HBV) som dokumenteret af HBV-serologier (f.eks. HBsAg-seropositive). Individer med løst HBV-infektion kan deltage (f.eks. HBsAb-seropositive med samtidige HBsAg-seronegative)
   7. Enhver gastrointestinal sygdom eller kirurgisk indgreb, der kan påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet. (Forsøgspersoner, der har fået foretaget kolecystektomi, har tilladelse til at deltage i undersøgelsen)
   8. Anamnese med HIV-infektion
   9. Hæmofili
   10. Ukontrolleret diabetes (enhver forsøgsperson med en bekræftet HgA1c-screening større end eller lig med 8,5 skal udelukkes)
   11. Bekræftet, ukontrolleret hypertension (enhver screening af systolisk blodtryk større end eller lig med 160 mmHg eller diastolisk blodtryk større end eller lig med 100 mmHg bør udelukkes, medmindre det diskuteres med den centrale medicinske monitor)
   12. Enhver anden medicinsk og/eller social årsag, herunder aktivt stofmisbrug som defineret af DSM-IV, Diagnostiske kriterier for stof- og alkoholmisbrug, som efter investigatorens mening ville gøre kandidaten uegnet til deltagelse i denne undersøgelse
   13. Anamnese med alvorlige psykiatriske lidelser, herunder, men ikke begrænset til, skizofreni, psykose, bipolar lidelse, posttraumatisk stresslidelse, mani osv.
   14. Manglende evne til at tolerere oral medicin;

   15. Dårlig venøs adgang

       2. Fysiske og laboratorietestresultater

Bemærk: Vækstfaktorer må ikke bruges til at opnå berettigelseskriterier.

1. ALT større end eller lig med 10 gange ULN
2. Total bilirubin større end eller lig med 34 mikromol pr. liter (større end eller lig med 2 mg/dL), medmindre forsøgspersonen har dokumenteret historie med Gilberts sygdom
3. Albumin < 3,5 g/dL (35 g/L)
4. Kreatininclearance (CrCl) mindre end eller lig med 50 ml/min (som estimeret af Cockcroft og Gault)
5. Blodplader < 50 gange 10(9) celler/L
6. ANC < 0,5 gange 10(9) celler/L
7. Hæmoglobin < 8,5 g/dL
8. INR større end eller lig med 1,7
9. Alfa-føtoprotein (AFP):

i) AFP > 100 ng/ml ELLER

ii) AFP større end eller lig med 50 ng/ml og mindre end eller lig med 100 ng/ml kræver en leverultralyd, og forsøgspersoner med mistanke om HCC er udelukket

j) QTcF eller QTcB > 500 msek

3. Allergier og bivirkninger

a) Anamnese med overfølsomhed over for lægemidler med lignende biokemisk struktur som asunaprevir

eller daclatasvir.

4. Forbudte behandlinger og/eller terapier

1. Eksponering for ethvert forsøgslægemiddel eller placebo inden for 4 uger efter administration af undersøgelseslægemidlet;
2. Forudgående eksponering for enhver HCV DAA;
3. Forudgående eksponering for pegIFN eller RBV inden for 12 uger før screening;
4. Individer, der modtager alle tricykliske antidepressiva (TCA'er), inklusive amitriptylin, clomipramin, desiprmin, dosepin, imipramin, nortriptylin, protriptylin; ELLER selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI'er) inklusive fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin og

sertralin; ELLER yderligere midler, herunder venlafaxin, duloxetin, aripiprazol og mirtazapin inden for 2 uger før dag 1; (personer kan skifte til ikke-forbudte antidepressive behandlinger (f.eks. citalopram, escitalopram og bupropion) inden for 2 uger før

Dag 1). Studieberettigelsen af ​​forsøgspersoner på ethvert antidepressivt middel, der ikke er anført ovenfor, kan overvejes efter en konsultation med den centrale medicinske monitor før dag 1;

5. Køn og reproduktiv status

1. Seksuelt aktive mænd, hvis partnere er gravide ved screening, er udelukket fra denne undersøgelse

   6. ANDRE UDELUKKELSESKRITERIER

a) Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet

b) Forsøgspersoner, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom

C.5 Eksklusionskriterier for Gt 1a-personer og 1b-personer, der modtager redningsterapi efter investigatorens skøn (før påbegyndelse af PegIFN/ribavirin-behandling):

Vigtigt: Ud over udelukkelseskriterierne anført ovenfor MED UNDTAGELSE AF LABORATORIETESTENE ANGIVET I AFSNIT C.4.2 A-H, er følgende

Eksklusionskriterier gælder for alle Gt 1a og redningsfag:

a) Alvorlig psykiatrisk sygdom, der ville forbyde brug af peg-IFN-2a som vurderet af investigator, herunder men ikke begrænset til:

i) Moderat eller svær depression; Beck Depression Score større end eller lig med 15 under screening

ii) Anamnese med depression forbundet med hospitalsindlæggelse for depression,

elektrokonvulsiv terapi eller depression, der resulterer i et langvarigt fravær fra arbejdet og/eller betydelige forstyrrelser fra daglige funktioner;

iii) Selvmordstanker eller drabsforsøg og/eller forsøg;

iv) Anamnese med alvorlige psykiatriske lidelser, herunder, men ikke begrænset til,

skizofreni, psykose, bipolar lidelse, posttraumatisk stresslidelse, mani, etc.;

b) Anamnese med hæmoglobinopatier (f.eks. thalassæmi major eller seglcelleanæmi), diagnoser forbundet med en øget basislinjerisiko for anæmi (f.eks. sfærocytose), hæmolytisk anæmi eller sygdomme, hvor anæmi ville være medicinsk problematisk, eller hæmofili;

c) Eksisterende oftalmologiske lidelser, der anses for klinisk signifikante ved øjenundersøgelse, herunder nethindeundersøgelse. Bemærk: alle forsøgspersoner med en historie med diabetes eller hypertension skal have en dokumenteret øjenundersøgelse inden for 12 måneder før påbegyndelse af P/R;

d) Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) < 0,8 gange LLN eller > 1,2 gange ULN af laboratoriereferenceområdet, medmindre

i) Forsøgspersonen er klinisk euthyroid som bestemt af investigator, OG

ii) Fri T4 er større end eller lig med 0,8 gange LLN og mindre end eller lig med 1,2 gange ULN

e) Anamnese med kronisk lungesygdom forbundet med funktionel begrænsning, såsom klinisk signifikant kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom, lungefibrose, sarcoidois, etc;

f) Anamnese med kardiomyopati, koronararteriesygdom (herunder angina), interventionel procedure for koronararteriesygdom (inklusive angioplastik, stentprocedure eller bypass-operation), ventrikulær arytmi, kongestiv hjertesvigt, pulmonal hypertension, kardiomyopati eller anden klinisk signifikant kardiomyopati sygdom;

g) Historiske eller aktuelle EKG-fund, der indikerer kardiovaskulær ustabilitet, herunder, men ikke begrænset til, tegn på signifikant myokardieiskæmi, ustabile re-entry-fænomener, andre signifikante dysarrhytmier og/eller ukontrolleret hypertension;

h) Immunologisk medieret sygdom (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom [Crohns sygdom, colitis ulcerosa], cøliaki, reumatoid arthritis, idiopatisk trombocytopenisk purpura, systemisk lupus erythematosus, autoimmun hæmolytisk anæmi, sklerodermi,

sarkoidose, svær psoriasis, der kræver oral eller injiceret behandling, eller symptomatisk skjoldbruskkirtelsygdom).

i) Enhver kendt kontraindikation for peg-IFN-2a eller ribavirin, ikke andet specificeret.

j) Alaninaminotransferase (ALT) større end 10 gange ULN;

k) Total bilirubin større end eller lig med 34 mol/L (større end eller lig med 2 mg/dL), medmindre forsøgspersonen har en dokumenteret anamnese med Gilberts sygdom;

l) INR større end eller lig med 1,7;

m) Albumin < 3,5 g/dL (35 g/L);

n) Blodplader < 70 gange 10(9) celler/l;

o) ANC < 1.500 celler/mm3 (bekræftet ANC < 1.200 celler/mm3 for sorte/afroamerikanere);

p) Hæmoglobin < 12 g/dL (120 g/L) for kvinder og < 13 g/dL (130 g/L) for mænd;

q) Kreatininclearance (CrCl) mindre end eller lig med 50 ml/min (som estimeret af Cockcroft og Gault);

r) Anamnese med overfølsomhed over for lægemidler med lignende biokemisk struktur som pegIFN alfa eller ribavirin

s) QTcF eller QTcB > 500 msek;