Nytt behandlingssvar hos personer med och utan cirros från kronisk hepatit C

-INKLUSIONSKRITERIER:

INKLUSIONSKRITERIER FÖR BÅDE GENOTYPER 1a och 1b:

1. Vuxna, 18 år och uppåt
2. Kronisk hepatit C (HCV RNA i serum i mer än 6 månader)
3. HCV genotyp 1
4. HCV RNA i serum över 10 000 IE/ml
5. Bortfall av tidigare behandling med peginterferon och ribavirin kategoriserat som noll-svar enligt definitionen av en mindre än 1 log IE/ml minskning av HCV RNA vid behandlingsvecka 4 eller en mindre än 2 log IE/ml minskning av HCV RNA under behandlingsveckan 12; och partiellt svar definierat av en minskning av HCV-RNA som är större än eller lika med 2 log vid behandlingsvecka 12 men fortsatt detektering av HCV-RNA vid behandlingsvecka 24
6. Inga kontraindikationer mot medel som används (asunaprevir, daclatasvir, peginterferon och ribavirin).
7. Inga bevis eller historia av leverdekompensation.
8. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstestresultat (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar före den första dosen av studieläkemedlet.
9. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män måste använda mycket effektiva preventivmetoder för att minimera risken för graviditet. WOCBP måste följa instruktioner för preventivmedel under hela studien, inklusive minst 24 veckor efter den sista dosen av P/R. Krav på preventivmedel är eller WOCBP och män som är sexuellt aktiva med WOCBP
10. Kvinnor får inte amma
11. Fullständigt informerat, skriftligt samtycke till studien inklusive upprepad leverbiopsi.

YTTERLIGARE INKLUSIONSKRITERIER FÖR GENOTYP 1a

1) Leverbiopsi som visar Ishak stadier 0-2 eller 5-6 inom 12 veckor efter påbörjad behandling ELLER en tidigare biopsi utförd inom 96 veckor efter screeningbesök MED sparad vävnad. Upp till 10 försökspersoner som inte uppfyller de histologiska inträdeskriterierna kommer att tillåtas delta i försöket efter utredarens gottfinnande.

YTTERLIGARE INKLUSIONSKRITERIER FÖR GENOTYP 1b

1. Baslinjesekvensanalys av NS5A-regionen för att utesluta närvaro av mutationer som är kända för att ge resistens mot daclatasvir.

INKLUSIONSKRITERIER FÖR GT 1b-ÄMNEN SOM FÅR RÄDDNINGSTERAPI EFTER UTREDNINGENS GODKÄNNANDE (DESSA KRITERIER MÅSTE UTVÄRDERAS INNAN PEG INFa/RBV-TERAPI INSÄTTAS):

Viktigt: Utöver inkluderingskriterierna som anges ovan, följande

Inklusionskriterier gäller för alla räddningsämnen:

a) Försöksperson uppfyllde en definition av virologiskt genombrott eller behandlingsförmåga, definierad

som:

i) Varje bekräftad > 1 log10 ökning av HCV RNA från nadir, OR;

ii) Eventuellt bekräftat HCV-RNA som är större än eller lika med Lower Limit of Quantification (LLOQ) efter bekräftat HCV-RNA <LLOQ Target Not Detected under behandling, ELLER;

iii) Alla bekräftade HCV-RNA som är större än eller lika med LLOQ vid vecka 8. Mätningar bör bekräftas inom 2 veckor efter vecka 8-resultatet;

b) HCV RNA < 400 000 IU/ml vid den senaste bedömningen; Denna cut-off valdes eftersom man anser att peginterferon och ribavirin skulle vara ineffektiva vid högre viral belastning hos tidigare icke-svarare på peginterferon och ribavirin med viralt genombrott.

c) Kvinnor i fertil ålder (WOCBP)1 och män måste använda mycket effektiva preventivmetoder för att minimera risken för graviditet. WOCBP måste följa instruktioner för preventivmedel under hela studien, inklusive minst 24 veckor efter den sista dosen av P/R. Kraven på preventivmedel är eller WOCBP (se avsnitt C.5 för definitionen av WOCBP) och män som är sexuellt aktiva med WOCBP;

i) Två (2) former av preventivmedel krävs från tidpunkten för screening under hela studieperioden under behandling och i minst 24 veckor efter den sista dosen av RBV (eller den varaktighet som anges av den landsspecifika RBV-etiketten , beroende på vilket som är längst), på ett sådant sätt att risken för graviditet minimeras. Exempel på mycket effektiv preventivmedel inkluderar:

-kondom med spermiedödande medel;

-diafragma och spermiedödande medel;

-cervikal mössa och spermiedödande medel

• kvinnlig kondom;
• intrauterina enheter (IUDs);

P-piller (OCP) kan användas i denna studie men kan inte anses vara en effektiv form av preventivmedel för WOCBP-personer.

ii) Undantag inkluderar:

1. WOCBP som inte är heterosexuellt aktiva eller som har manliga partners som har vasektomerats i minst 6 månader med en historia av bekräftad azoospermi;

2. Sexuellt aktiva män som vasektomeras i minst 6 månader med en historia av bekräftad azoospermi.

   d) WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest [minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter av humant koriongonadotropin (HCG)] inom 24 timmar före starten av P/R. Kvinnliga försökspersoner måste acceptera graviditetstestkraven i detta protokoll;

   e) Kvinnor får inte amma;

   f) Manliga försökspersoner: Krav (baserat på RBV-etikett):

   i) Manliga försökspersoner (såvida de inte har vasektomerats i minst 6 månader med en historia av bekräftad azoospermi) med kvinnliga partner som är WOCBP måste gå med på att informera sina kvinnliga partner om de protokollspecificerade kraven på effektiva preventivmetoder och rekommendationer om graviditetstest under behandlingen och efter behandlingen -behandling (dvs två former av effektiva metoder för födelsekontroll och månatliga graviditetstest medan försökspersonen är inskriven i studien och 6 månader efter utsättning av RBV [eller för den varaktighet efter behandlingen som anges i den landsspecifika RBV-etiketten]) , och samtycker till att följa dessa rekommendationer både under behandlingen och under uppföljningsperioden efter behandlingen;

ii) Manliga försökspersoner måste bekräfta att deras kvinnliga sexpartner inte är gravida vid tidpunkten för screening.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Uteslutningskriterier för genotyp 1b:

1. Medicinsk historia och samtidiga sjukdomar

   1. Lever- eller andra organtransplantationer (inklusive hematopoetiska stamcellstransplantationer) förutom hornhinna och hår;
   2. Aktuell eller känd historia av cancer (förutom in situ karcinom i livmoderhalsen eller adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden) inom 5 år före inskrivning
   3. Dokumenterad eller misstänkt HCC, vilket framgår av tidigare erhållna avbildningsstudier eller leverbiopsi (eller på en screeningavbildningsstudie/leverbiopsi om detta utfördes)
   4. Bevis på dekompenserad leversjukdom inklusive, men inte begränsat till, radiologiska kriterier, en historia eller närvaro av ascites, blödande varicer eller leverencefalopati
   5. Bevis på ett medicinskt tillstånd som bidrar till andra kroniska leversjukdomar än HCV (såsom, men inte begränsat till: hemokromatos, autoimmun hepatit, metabolisk leversjukdom, alkoholisk leversjukdom, toxinexponering)
   6. Historik av kronisk hepatit B-virus (HBV) som dokumenterats av HBV-serologier (t.ex. HBsAg-seropositiv). Försökspersoner med löst HBV-infektion kan delta (t.ex. HBsAb-seropositiv med samtidig HBsAg-seronegativ)
   7. Alla gastrointestinala sjukdomar eller kirurgiska ingrepp som kan påverka absorptionen av studieläkemedlet. (Projekt som har genomgått kolecystektomi får delta i studien)
   8. Historik om HIV-infektion
   9. Hemofili
   10. Okontrollerad diabetes (alla försökspersoner med en bekräftad screening HgA1c högre än eller lika med 8,5 måste uteslutas)
   11. Bekräftad, okontrollerad hypertoni (allt screening systoliskt blodtryck högre än eller lika med 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck högre än eller lika med 100 mmHg bör uteslutas om det inte diskuteras med den centrala medicinska monitorn)
   12. Alla andra medicinska och/eller sociala skäl, inklusive missbruk av aktiva substanser enligt definitionen av DSM-IV, Diagnostiska kriterier för drog- och alkoholmissbruk, som enligt utredaren skulle göra kandidaten olämplig för att delta i denna studie
   13. Historik med allvarliga psykiatriska störningar inklusive men inte begränsat till schizofreni, psykos, bipolär sjukdom, posttraumatisk stressyndrom, mani, etc.
   14. Oförmåga att tolerera oral medicinering;

   15. Dålig venös tillgång

       2. Fysiska och laboratorietestresultat

Obs: Tillväxtfaktorer får inte användas för att uppnå behörighetskriterier.

1. ALT större än eller lika med 10 gånger ULN
2. Totalt bilirubin större än eller lika med 34 mikromol per liter (större än eller lika med 2 mg/dL) om inte försökspersonen har dokumenterat historia av Gilberts sjukdom
3. Albumin < 3,5 g/dL (35 g/L)
4. Kreatininclearance (CrCl) mindre än eller lika med 50 ml/min (uppskattat av Cockcroft och Gault)
5. Blodplättar < 50 gånger 10(9) celler/L
6. ANC < 0,5 gånger 10(9) celler/L
7. Hemoglobin < 8,5 g/dL
8. INR större än eller lika med 1,7
9. Alfa-fetoprotein (AFP):

i) AFP > 100 ng/ml ELLER

ii) AFP som är större än eller lika med 50 ng/ml och mindre än eller lika med 100 ng/ml kräver leverultraljud och försökspersoner med fynd misstänkta för HCC exkluderas

j) QTcF eller QTcB > 500 msek

3. Allergier och biverkningar

a) Tidigare överkänslighet mot läkemedel med liknande biokemisk struktur som asunaprevir

eller daclatasvir.

4. Förbjudna behandlingar och/eller terapier

1. Exponering för prövningsläkemedel eller placebo inom 4 veckor efter administrering av studieläkemedlet;
2. Tidigare exponering för någon HCV DAA;
3. Tidigare exponering för pegIFN eller RBV inom 12 veckor före screening;
4. Patienter som får alla tricykliska antidepressiva medel (TCA) inklusive amitriptylin, klomipramin, desiprmin, dosepin, imipramin, nortriptylin, protriptylin; ELLER selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) inklusive fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin och

sertralin; ELLER ytterligare medel inklusive venlafaxin, duloxetin, aripiprazol och mirtazapin inom 2 veckor före dag 1; (försökspersoner kan byta till icke-förbjudna antidepressiva terapier (t.ex. citalopram, escitalopram och bupropion) inom 2 veckor före

Dag 1). Studieberättigandet för försökspersoner på något antidepressivt medel som inte anges ovan kan övervägas efter ett samråd med den centrala medicinska monitorn, före dag 1;

5. Sex och reproduktiv status

1. Sexuellt aktiva män vars partners är gravida vid screening exkluderas från denna studie

   6. ANDRA EXKLUSIONSKRITERIER

a) Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade

b) Försökspersoner som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom

C.5 Uteslutningskriterier för Gt 1a-patienter och 1b-patienter som får räddningsterapi efter utredarens bedömning (före initiering av PegIFN/ribavirinterapi):

Viktigt: Utöver uteslutningskriterierna som anges ovan MED UNDANTAG FÖR LABORATORIETESTEN SOM ANGES I AVSNITT C.4.2 A-H, följande

Uteslutningskriterier gäller för alla Gt 1a- och räddningsämnen:

a) Allvarlig psykiatrisk sjukdom som skulle förbjuda användning av peg-IFN -2a enligt bedömningen av utredaren inklusive men inte begränsat till:

i) Måttlig eller svår depression; Beck Depression Poäng större än eller lika med 15 under screening

ii) historia av depression i samband med sjukhusvistelse för depression,

elektrokonvulsiv terapi eller depression som resulterar i en långvarig frånvaro från arbetet och/eller betydande störningar i dagliga funktioner;

iii) Suicidala eller mordiska idéer och/eller försök;

iv) Historik med allvarliga psykiatriska störningar inklusive men inte begränsat till,

schizofreni, psykos, bipolär sjukdom, posttraumatisk stressyndrom, mani, etc.;

b) Historik av hemoglobinopatier (t.ex. talassemi major eller sicklecellanemi), diagnoser associerade med en ökad baslinjerisk för anemi (t.ex. sfärocytos), hemolytisk anemi eller sjukdomar där anemi skulle vara medicinskt problematisk, eller hemofili;

c) Redan existerande oftalmologiska störningar som anses kliniskt signifikanta vid ögonundersökning, inklusive näthinneundersökning. Obs: alla försökspersoner med diabetes eller högt blodtryck i anamnesen måste genomgå en dokumenterad synundersökning inom 12 månader innan P/R påbörjas;

d) Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) < 0,8 gånger LLN eller > 1,2 gånger ULN av laboratoriets referensintervall, om inte

i) Försökspersonen är kliniskt eutyroid enligt utredarens bedömning, AND

ii) Fri T4 är större än eller lika med 0,8 gånger LLN och mindre än eller lika med 1,2 gånger ULN

e) Historik av kronisk lungsjukdom associerad med funktionell begränsning såsom kliniskt signifikant kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom, lungfibros, sarcoidois, etc;

f) Kardiomyopati i anamnesen, kranskärlssjukdom (inklusive angina), interventionsförfarande för kranskärlssjukdom (inklusive angioplastik, stentförfarande eller bypass-kirurgi), ventrikulär arytmi, kongestiv hjärtsvikt, pulmonell hypertoni, kardiomyopati eller annan kliniskt signifikant hjärtinfarkt sjukdom;

g) Historiska eller aktuella EKG-fynd som tyder på kardiovaskulär instabilitet, inklusive men inte begränsat till tecken på signifikant myokardischemi, instabila återinträdesfenomen, andra signifikanta dysarrytmier och/eller okontrollerad hypertoni;

h) Immunologiskt medierad sjukdom (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom [Crohns sjukdom, ulcerös kolit], celiaki, reumatoid artrit, idiopatisk trombocytopen purpura, systemisk lupus erythematosus, autoimmun hemolytisk anemi, sklerodermi,

sarkoidos, svår psoriasis som kräver oral eller injicerad behandling, eller symtomatisk sköldkörtelsjukdom).

i) Alla kända kontraindikationer mot peg-IFN-2a eller ribavirin, ej annat specificerat.

j) Alaninaminotransferas (ALT) större än 10 gånger ULN;

k) Totalt bilirubin större än eller lika med 34 mol/L (större än eller lika med 2 mg/dL), såvida inte patienten har en dokumenterad historia av Gilberts sjukdom;

l) INR större än eller lika med 1,7;

m) Albumin < 3,5 g/dL (35 g/L);

n) Trombocyter < 70 gånger 10(9) celler/L;

o) ANC < 1 500 celler/mm3 (bekräftat ANC < 1 200 celler/mm3 för svarta/afroamerikaner);

p) Hemoglobin < 12 g/dL (120 g/L) för kvinnor och < 13 g/dL (130 g/L) för män;

q) Kreatininclearance (CrCl) mindre än eller lika med 50 ml/min (uppskattat av Cockcroft och Gault);

r) Tidigare överkänslighet mot läkemedel med liknande biokemisk struktur som pegIFN alfa eller ribavirin

s) QTcF eller QTcB > 500 ms;