Nouvelle réponse au traitement chez les personnes avec et sans cirrhose de l'hépatite C chronique

-CRITÈRE D'INTÉGRATION:

CRITÈRES D'INCLUSION POUR LES DEUX GÉNOTYPES 1a et 1b :

1. Adultes, 18 ans et plus
2. Hépatite C chronique (ARN du VHC dans le sérum depuis plus de 6 mois)
3. Génotype 1 du VHC
4. ARN du VHC dans le sérum supérieur à 10 000 UI/mL
5. La non-réponse à un traitement antérieur par peginterféron et ribavirine est classée comme réponse nulle, définie par une baisse de moins de 1 log UI/mL de l'ARN du VHC à la semaine de traitement 4 ou une baisse de moins de 2 log UI/mL de l'ARN du VHC à la semaine de traitement 12; et réponse partielle définie par une diminution supérieure ou égale à 2 log de l'ARN du VHC à la semaine de traitement 12 mais une détection continue de l'ARN du VHC à la semaine de traitement 24
6. Aucune contre-indication aux agents utilisés (asunaprévir, daclatasvir, peginterféron et ribavirine).
7. Aucun signe ou antécédent de décompensation hépatique.
8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant la première dose du médicament à l'étude.
9. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent utiliser des méthodes de contraception très efficaces pour minimiser le risque de grossesse. WOCBP doit suivre les instructions de contraception pendant toute la durée de l'étude, y compris un minimum de 24 semaines après la dernière dose de P/R. Les exigences en matière de contraception sont ou WOCBP et les hommes sexuellement actifs avec WOCBP
10. Les femmes ne doivent pas allaiter
11. Consentement écrit pleinement éclairé à l'étude, y compris une biopsie hépatique répétée.

CRITÈRES D'INCLUSION SUPPLÉMENTAIRES POUR LE GÉNOTYPE 1a

1) Biopsie hépatique montrant les stades Ishak 0-2 ou 5-6 dans les 12 semaines suivant le début du traitement OU une biopsie antérieure effectuée dans les 96 semaines suivant la visite de dépistage AVEC des tissus conservés. Jusqu'à 10 sujets qui ne remplissent pas les critères histologiques d'entrée seront autorisés à participer à l'essai à la discrétion de l'investigateur.

CRITÈRES D'INCLUSION SUPPLÉMENTAIRES POUR LE GÉNOTYPE 1b

1. Analyse de la séquence de base de la région NS5A pour exclure la présence de mutations connues pour conférer une résistance au daclatasvir.

CRITÈRES D'INCLUSION POUR LES SUJETS GT 1b QUI RECEVENT UNE THÉRAPIE DE RESCUE À LA DISCRÉATION DE L'INVESTIGATEUR (CES CRITÈRES DOIVENT ÊTRE ÉVALUÉS AVANT LE DÉBUT DE LA THÉRAPIE PEG INFa/RBV) :

Important : En plus des critères d'inclusion énumérés ci-dessus, les éléments suivants

Les critères d'inclusion s'appliquent à tous les sujets de sauvetage :

a) Le sujet a répondu à une définition de percée virologique ou de futilité du traitement, définie

comme:

i) Toute augmentation confirmée > 1 log10 de l'ARN du VHC à partir du nadir, OR ;

ii) Tout ARN du VHC confirmé supérieur ou égal à la limite inférieure de quantification (LLOQ) après confirmation de l'ARN du VHC <LIQ cible non détectée pendant le traitement, OU ;

iii) Tout ARN du VHC confirmé supérieur ou égal à la LIQ à la semaine 8. Les mesures doivent être confirmées dans les 2 semaines suivant le résultat de la semaine 8 ;

b) ARN VHC < 400 000 UI/mL lors de la dernière évaluation ; Ce seuil a été choisi car il est estimé que le peginterféron et la ribavirine seraient inefficaces à des charges virales plus élevées chez les patients n'ayant pas répondu au peginterféron et à la ribavirine avec percée virale.

c) Les femmes en âge de procréer (WOCBP)1 et les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives très efficaces pour minimiser le risque de grossesse. WOCBP doit suivre les instructions de contraception pendant toute la durée de l'étude, y compris un minimum de 24 semaines après la dernière dose de P/R. Les exigences en matière de contrôle des naissances sont ou WOCBP (voir la section C.5 pour la définition de WOCBP) et les hommes qui sont sexuellement actifs avec WOCBP ;

i) Deux (2) formes de contraception sont requises à partir du moment du dépistage pendant toute la durée de la période d'étude sous traitement et pendant au moins 24 semaines après la dernière dose de RBV (ou la durée spécifiée par l'étiquette de RBV spécifique au pays , selon la durée la plus longue), de manière à minimiser le risque de grossesse. Voici des exemples de contraception très efficace :

-préservatif avec spermicide;

-diaphragme et spermacide;

- cape cervicale et spermacide

• préservatif féminin;
• dispositifs intra-utérins (DIU);

Les pilules contraceptives orales (OCP) peuvent être utilisées dans cette étude mais ne peuvent pas être considérées comme une forme efficace de contraception pour les sujets WOCBP.

ii) Les exceptions comprennent :

1. WOCBP qui ne sont pas hétérosexuellement actifs ou qui ont des partenaires masculins qui ont subi une vasectomie pendant au moins 6 mois avec des antécédents d'azoospermie confirmée ;

2. Hommes sexuellement actifs qui sont vasectomisés pendant au moins 6 mois avec des antécédents d'azoospermie confirmée.

   d) WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif [sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine (HCG)] dans les 24 heures précédant le début de la P/R. Les sujets féminins doivent accepter les exigences de test de grossesse de ce protocole ;

   e) Les femmes ne doivent pas allaiter ;

   f) Sujets masculins : Exigences (basées sur l'étiquette RBV) :

   i) Les sujets masculins (sauf s'ils ont été vasectomisés pendant au moins 6 mois avec des antécédents d'azoospermie confirmée) avec des partenaires féminines qui sont WOCBP doivent accepter d'informer leurs partenaires féminines de l'exigence de méthodes de contraception efficaces spécifiées dans le protocole et des recommandations de test de grossesse pendant le traitement et après -traitement (c'est-à-dire deux formes de méthodes efficaces de contraception et un test de grossesse mensuel pendant que le sujet est inscrit à l'étude et 6 mois après l'arrêt de la RBV [ou pendant la durée post-traitement spécifiée dans l'étiquette de la RBV spécifique au pays]) , et acceptez de respecter ces recommandations pendant le traitement et pendant la période de suivi post-traitement ;

ii) Les sujets masculins doivent confirmer que leurs partenaires sexuelles féminines ne sont pas enceintes au moment du dépistage.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Critères d'exclusion pour les génotypes 1b :

1. Antécédents médicaux et maladies concomitantes

   1. Greffe de foie ou de tout autre organe (y compris les greffes de cellules souches hématopoïétiques) autre que la cornée et les cheveux ;
   2. Antécédents actuels ou connus de cancer (sauf carcinome in situ du col de l'utérus ou carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité) dans les 5 ans précédant l'inscription
   3. CHC documenté ou suspecté, comme en témoignent des études d'imagerie ou une biopsie hépatique précédemment obtenues (ou lors d'une étude d'imagerie de dépistage/biopsie hépatique si cela a été effectué)
   4. Preuve d'une maladie hépatique décompensée, y compris, mais sans s'y limiter, des critères radiologiques, des antécédents ou la présence d'ascite, de varices hémorragiques ou d'encéphalopathie hépatique
   5. Preuve d'une condition médicale contribuant à une maladie hépatique chronique autre que le VHC (telle que, mais sans s'y limiter : hémochromatose, hépatite auto-immune, maladie métabolique du foie, maladie alcoolique du foie, expositions à des toxines)
   6. Antécédents de virus de l'hépatite B chronique (VHB) documentés par les sérologies du VHB (p. ex., HBsAg-séropositif). Les sujets dont l'infection par le VHB est résolue peuvent participer (p. ex., HBsAb-séropositif avec HBsAg-séronégatif simultané)
   7. Toute maladie gastro-intestinale ou intervention chirurgicale pouvant avoir un impact sur l'absorption du médicament à l'étude. (Les sujets qui ont subi une cholécystectomie sont autorisés à participer à l'étude)
   8. Antécédents d'infection par le VIH
   9. Hémophilie
   10. Diabète non contrôlé (tout sujet ayant un dépistage confirmé HgA1c supérieur ou égal à 8,5 doit être exclu)
   11. HTA confirmée non contrôlée (tout dépistage de pression artérielle systolique supérieure ou égale à 160 mmHg ou de pression artérielle diastolique supérieure ou égale à 100 mmHg doit être exclu sauf discussion avec le moniteur médical central)
   12. Toute autre raison médicale et / ou sociale, y compris l'abus de substances actives telles que définies par le DSM-IV, les critères diagnostiques de l'abus de drogues et d'alcool, qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le candidat inapproprié pour participer à cette étude
   13. Antécédents de troubles psychiatriques graves, y compris, mais sans s'y limiter, la schizophrénie, la psychose, le trouble bipolaire, le trouble de stress post-traumatique, la manie, etc.
   14. Incapacité à tolérer les médicaments oraux ;

   15. Mauvais accès veineux

       2. Résultats des tests physiques et de laboratoire

Remarque : Les facteurs de croissance ne doivent pas être utilisés pour atteindre les critères d'admissibilité.

1. ALT supérieure ou égale à 10 fois la LSN
2. Bilirubine totale supérieure ou égale à 34 micromoles par litre (supérieure ou égale à 2 mg/dL) sauf si le sujet a des antécédents documentés de maladie de Gilbert
3. Albumine < 3,5 g/dL (35 g/L)
4. Clairance de la créatinine (CrCl) inférieure ou égale à 50 ml/min (estimée par Cockcroft et Gault)
5. Plaquettes < 50 fois 10(9) cellules/L
6. NAN < 0,5 fois 10(9) cellules/L
7. Hémoglobine < 8,5 g/dL
8. INR supérieur ou égal à 1,7
9. Alpha-foetoprotéine (AFP):

i) AFP > 100 ng/mL OU

ii) AFP supérieur ou égal à 50 ng/mL et inférieur ou égal à 100 ng/mL nécessite une échographie hépatique et les sujets présentant des signes suspects de CHC sont exclus

j) QTcF ou QTcB > 500 ms

3. Allergies et effets indésirables des médicaments

a) Antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure biochimique similaire à l'asunaprévir

ou daclatasvir.

4. Traitements et/ou thérapies interdits

1. Exposition à tout médicament expérimental ou placebo dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament à l'étude ;
2. Exposition antérieure à tout AAD du VHC ;
3. Exposition antérieure au pegIFN ou à la RBV dans les 12 semaines précédant le dépistage ;
4. Sujets recevant tous les antidépresseurs tricycliques (ATC), y compris l'amitriptyline, la clomipramine, la désiprmine, la dosepin, l'imipramine, la nortriptyline, la protriptyline ; OU les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), y compris la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine et

sertraline; OU des agents supplémentaires, y compris la venlafaxine, la duloxétine, l'aripiprazole et la mirtazapine dans les 2 semaines précédant le jour 1 ; (les sujets peuvent passer à des traitements antidépresseurs non interdits (par exemple citalopram, escitalopram et bupropion) dans les 2 semaines précédant

Jour 1). L'éligibilité à l'étude des sujets sur tout antidépresseur non listé ci-dessus, peut être considérée après une consultation avec le moniteur médical central, avant le jour 1 ;

5. Sexe et statut reproductif

1. Les hommes sexuellement actifs dont les partenaires sont enceintes au moment du dépistage sont exclus de cette étude

   6. AUTRES CRITÈRES D'EXCLUSION

a) Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement

b) Les sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse)

C.5 Critères d'exclusion pour les sujets Gt 1a et 1b qui reçoivent un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur (avant le début du traitement par PegIFN/ribavirine) :

Important : En plus des critères d'exclusion énumérés ci-dessus À L'EXCEPTION DES TESTS DE LABORATOIRE INDIQUÉS DANS LA SECTION C.4.2 A-H, les éléments suivants

Les critères d'exclusion s'appliquent à tous les sujets Gt 1a et sauvetage :

a) Maladie psychiatrique grave qui interdirait l'utilisation de peg-IFN-2a selon le jugement de l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter :

i) Dépression modérée ou sévère ; Score de dépression de Beck supérieur ou égal à 15 lors du dépistage

ii) Antécédents de dépression associés à une hospitalisation pour dépression,

thérapie électroconvulsive ou dépression entraînant une absence prolongée du travail et/ou des perturbations importantes des fonctions quotidiennes ;

iii) idéation et/ou tentative de suicide ou d'homicide ;

iv) Antécédents de troubles psychiatriques graves, y compris, mais sans s'y limiter,

schizophrénie, psychose, trouble bipolaire, trouble de stress post-traumatique, manie, etc. ;

b) Antécédents d'hémoglobinopathies (par exemple, thalassémie majeure ou anémie falciforme), diagnostics associés à un risque initial accru d'anémie (par exemple, sphérocytose), anémie hémolytique ou maladies dans lesquelles l'anémie serait médicalement problématique, ou hémophilie ;

c) Troubles ophtalmologiques préexistants considérés comme cliniquement significatifs à l'examen de la vue, y compris l'examen rétinien. Remarque : tous les sujets ayant des antécédents de diabète ou d'hypertension doivent subir un examen de la vue documenté dans les 12 mois précédant le début de la P/R ;

d) Hormone stimulant la thyroïde (TSH) < 0,8 fois LLN ou > 1,2 fois ULN de la plage de référence du laboratoire, sauf si

i) Le sujet est cliniquement euthyroïdien tel que déterminé par l'investigateur, ET

ii) La T4 libre est supérieure ou égale à 0,8 fois LLN et inférieure ou égale à 1,2 fois ULN

e) Antécédents de maladie pulmonaire chronique associée à une limitation fonctionnelle telle qu'une maladie pulmonaire obstructive chronique cliniquement significative, une maladie pulmonaire interstitielle, une fibrose pulmonaire, une sarcoïdose, etc. ;

f) Antécédents de cardiomyopathie, de maladie coronarienne (y compris l'angine de poitrine), de procédure interventionnelle pour maladie coronarienne (y compris l'angioplastie, la pose d'un stent ou la chirurgie de pontage cardiaque), d'arythmie ventriculaire, d'insuffisance cardiaque congestive, d'hypertension pulmonaire, de cardiomyopathie ou d'autre maladie cardiaque cliniquement significative maladie;

g) Résultats ECG historiques ou actuels indiquant une instabilité cardiovasculaire, y compris, mais sans s'y limiter, des signes d'ischémie myocardique significative, des phénomènes de réentrée instables, d'autres troubles du rythme importants et/ou une hypertension non contrôlée ;

h) Maladie à médiation immunologique (p. ex., maladie intestinale inflammatoire [maladie de Crohn, rectocolite hémorragique], maladie cœliaque, polyarthrite rhumatoïde, purpura thrombocytopénique idiopathique, lupus érythémateux disséminé, anémie hémolytique auto-immune, sclérodermie,

sarcoïdose, psoriasis sévère nécessitant un traitement oral ou injecté, ou trouble thyroïdien symptomatique).

i) Toute contre-indication connue au peg-IFN-2a ou à la ribavirine, non spécifiée ailleurs.

j) Alanine aminotransférase (ALT) supérieure à 10 fois la LSN ;

k) Bilirubine totale supérieure ou égale à 34 mol/L (supérieure ou égale à 2 mg/dL), sauf si le sujet a des antécédents documentés de maladie de Gilbert ;

l) INR supérieur ou égal à 1,7 ;

m) Albumine < 3,5 g/dL (35 g/L);

n) Plaquettes < 70 fois 10(9) cellules/L ;

o) ANC < 1 500 cellules/mm3 (ANC confirmé < 1 200 cellules/mm3 pour les Noirs/Afro-Américains) ;

p) Hémoglobine < 12 g/dL (120 g/L) pour les femmes et < 13 g/dL (130 g/L) pour les hommes ;

q) clairance de la créatinine (ClCr) inférieure ou égale à 50 mL/min (telle qu'estimée par Cockcroft et Gault);

r) Antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure biochimique similaire au pegIFN alpha ou à la ribavirine

s) QTcF ou QTcB > 500 ms ;