Nuova risposta al trattamento nelle persone con e senza cirrosi da epatite cronica C

-CRITERIO DI INCLUSIONE:

CRITERI DI INCLUSIONE PER ENTRAMBI I GENOTIPI 1a e 1b:

1. Adulti, dai 18 anni in su
2. Epatite cronica C (HCV RNA nel siero per più di 6 mesi)
3. Genotipo 1 dell'HCV
4. RNA dell'HCV nel siero superiore a 10.000 UI/mL
5. Mancata risposta alla precedente terapia con peginterferone e ribavirina classificata come risposta nulla come definita da una diminuzione inferiore a 1 log IU/mL dell'HCV RNA alla settimana 4 di trattamento o una diminuzione inferiore a 2 log IU/mL dell'HCV RNA alla settimana di trattamento 12; e risposta parziale come definita da una diminuzione maggiore o uguale a 2 log dell'RNA dell'HCV alla settimana 12 di trattamento ma rilevamento continuato dell'RNA dell'HCV alla settimana 24 del trattamento
6. Nessuna controindicazione agli agenti in uso (asunaprevir, daclatasvir, peginterferone e ribavirina).
7. Nessuna evidenza o anamnesi di scompenso epatico.
8. Le donne in età fertile devono presentare un risultato negativo del test di gravidanza su siero o urina (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
9. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci per ridurre al minimo il rischio di gravidanza. Il WOCBP deve seguire le istruzioni per il controllo delle nascite per l'intera durata dello studio compreso un minimo di 24 settimane dopo l'ultima dose di P/R. I requisiti per il controllo delle nascite sono o WOCBP e uomini sessualmente attivi con WOCBP
10. Le donne non devono allattare
11. Consenso scritto e completamente informato allo studio, compresa la ripetizione della biopsia epatica.

ULTERIORI CRITERI DI INCLUSIONE PER IL GENOTIPO 1a

1) Biopsia epatica che mostri gli stadi di Ishak 0-2 o 5-6 entro 12 settimane dall'inizio della terapia OPPURE una precedente biopsia eseguita entro 96 settimane dalla visita di screening CON tessuto salvato. Fino a 10 soggetti che non soddisfano i criteri istologici di ingresso potranno partecipare allo studio a discrezione dello sperimentatore.

ULTERIORI CRITERI DI INCLUSIONE PER IL GENOTIPO 1b

1. Analisi della sequenza basale della regione NS5A per escludere la presenza di mutazioni note per conferire resistenza a daclatasvir.

CRITERI DI INCLUSIONE PER SOGGETTI GT 1b CHE RICEVONO LA TERAPIA DI SALVATAGGIO A DISCREAZIONE DELL'INVESTIGATORE (QUESTI CRITERI DEVONO ESSERE VALUTATI PRIMA DELL'INIZIO DELLA TERAPIA CON PEG INFa/RBV):

Importante: oltre ai criteri di inclusione sopra elencati, i seguenti

I criteri di inclusione si applicano a tutti i soggetti di salvataggio:

a) Il soggetto ha soddisfatto una definizione di svolta virologica o futilità del trattamento, definita

COME:

i) Qualsiasi aumento confermato > 1 log10 dell'RNA dell'HCV dal nadir, OR;

ii) Qualsiasi HCV RNA confermato maggiore o uguale al limite inferiore di quantificazione (LLOQ) dopo HCV RNA confermato <LLOQ target non rilevato durante il trattamento, OPPURE;

iii) Qualsiasi RNA dell'HCV confermato maggiore o uguale a LLOQ alla settimana 8. Le misurazioni devono essere confermate entro 2 settimane dal risultato della settimana 8;

b) HCV RNA < 400.000 UI/mL all'ultima valutazione; Questo cut-off è stato scelto perché si ritiene che il peginterferone e la ribavirina sarebbero inefficaci a cariche virali più elevate nei pazienti precedentemente non responsivi al peginterferone e alla ribavirina con svolta virale.

c) Le donne in età fertile (WOCBP)1 e gli uomini devono utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci per ridurre al minimo il rischio di gravidanza. Il WOCBP deve seguire le istruzioni per il controllo delle nascite per l'intera durata dello studio compreso un minimo di 24 settimane dopo l'ultima dose di P/R. I requisiti per il controllo delle nascite sono o WOCBP (vedere Sezione C.5 per la definizione di WOCBP) e uomini sessualmente attivi con WOCBP;

i) Sono richieste due (2) forme di controllo delle nascite dal momento dello screening per tutta la durata del periodo di studio in trattamento e per almeno 24 settimane dopo l'ultima dose di RBV (o la durata specificata dall'etichetta RBV specifica del paese , qualunque sia il più lungo), in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza. Esempi di controllo delle nascite altamente efficace includono:

-preservativo con spermicida;

-diaframma e spermacide;

-cappuccio cervicale e spermacide

• preservativo femminile;
• dispositivi intrauterini (IUD);

Le pillole contraccettive orali (OCP) possono essere utilizzate in questo studio ma non possono essere considerate una forma efficace di contraccezione per i soggetti WOCBP.

ii) Le eccezioni includono:

1. WOCBP che non sono eterosessuali attivi o che hanno partner maschi che sono stati vasectomizzati per un minimo di 6 mesi con una storia di azoospermia confermata;

2. Uomini sessualmente attivi sottoposti a vasectomizzazione per un minimo di 6 mesi con una storia di azoospermia confermata.

   d) Il WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo [sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana (HCG)] entro 24 ore prima dell'inizio del P/R. I soggetti di sesso femminile devono accettare i requisiti del test di gravidanza di questo protocollo;

   e) Le donne non devono allattare;

   f) Soggetti di sesso maschile: requisiti (basati sull'etichetta RBV):

   i) I soggetti di sesso maschile (a meno che non siano stati vasectomizzati per almeno 6 mesi con una storia di azoospermia confermata) con partner di sesso femminile che sono WOCBP devono accettare di informare le proprie partner di sesso femminile del requisito dei metodi di controllo delle nascite efficaci specificati dal protocollo e delle raccomandazioni sui test di gravidanza durante il trattamento e dopo -trattamento (vale a dire, due forme di metodi efficaci di controllo delle nascite e test di gravidanza mensile mentre il soggetto è arruolato nello studio e 6 mesi dopo l'interruzione di RBV [o per la durata post-trattamento specificata nell'etichetta RBV specifica del paese]) e accetta di aderire a queste raccomandazioni sia durante il trattamento che durante il periodo di follow-up post-trattamento;

ii) I soggetti di sesso maschile devono confermare che le loro partner sessuali femminili non sono in stato di gravidanza al momento dello screening.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Criteri di esclusione per i genotipi 1b:

1. Storia medica e malattie concomitanti

   1. Trapianto di fegato o di qualsiasi altro organo (compresi i trapianti di cellule staminali emopoietiche) diversi dalla cornea e dai capelli;
   2. Storia attuale o nota di cancro (eccetto carcinoma in situ della cervice o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato) entro 5 anni prima dell'arruolamento
   3. HCC documentato o sospetto, come evidenziato da studi di imaging ottenuti in precedenza o biopsia epatica (o su uno studio di imaging di screening/biopsia epatica se questo è stato eseguito)
   4. Evidenza di malattia epatica scompensata inclusi, ma non limitati a, criteri radiologici, anamnesi o presenza di ascite, varici sanguinanti o encefalopatia epatica
   5. Evidenza di una condizione medica che contribuisce alla malattia epatica cronica diversa dall'HCV (come, ma non limitata a: emocromatosi, epatite autoimmune, malattia metabolica del fegato, malattia epatica alcolica, esposizioni a tossine)
   6. Anamnesi di virus dell'epatite B cronica (HBV) come documentato dalle sierologie dell'HBV (ad esempio, HBsAg-sieropositivo). Possono partecipare soggetti con infezione da HBV risolta (p. es., HBsAb-sieropositivi con concomitante HBsAg-sieronegativi)
   7. Qualsiasi malattia gastrointestinale o procedura chirurgica che possa influire sull'assorbimento del farmaco oggetto dello studio. (I soggetti che hanno subito colecistectomia possono entrare nello studio)
   8. Storia dell'infezione da HIV
   9. Emofilia
   10. Diabete non controllato (qualsiasi soggetto con HgA1c di screening confermato maggiore o uguale a 8,5 deve essere escluso)
   11. Ipertensione confermata e non controllata (qualsiasi pressione arteriosa sistolica di screening maggiore o uguale a 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica maggiore o uguale a 100 mmHg dovrebbe essere esclusa se non discussa con il monitor medico centrale)
   12. Qualsiasi altro motivo medico e/o sociale, compreso l'abuso di sostanze attive come definito dal DSM-IV, Criteri diagnostici per l'abuso di droghe e alcol, che a parere dello sperimentatore renderebbe il candidato non idoneo alla partecipazione a questo studio
   13. Storia di gravi disturbi psichiatrici inclusi, ma non limitati a, schizofrenia, psicosi, disturbo bipolare, disturbo da stress post-traumatico, mania, ecc.
   14. Incapacità di tollerare farmaci per via orale;

   15. Scarso accesso venoso

       2. Risultati dei test fisici e di laboratorio

Nota: i fattori di crescita non devono essere utilizzati per raggiungere i criteri di ammissibilità.

1. ALT maggiore o uguale a 10 volte ULN
2. Bilirubina totale maggiore o uguale a 34 micromoli per litro (maggiore o uguale a 2 mg/dL) a meno che il soggetto non abbia una storia documentata di malattia di Gilbert
3. Albumina < 3,5 g/dL (35 g/L)
4. Clearance della creatinina (CrCl) inferiore o uguale a 50 ml/min (come stimato da Cockcroft e Gault)
5. Piastrine < 50 volte 10(9) cellule/L
6. ANC < 0,5 volte 10(9) cellule/L
7. Emoglobina < 8,5 g/dL
8. INR maggiore o uguale a 1,7
9. Alfa-fetoproteina (AFP):

i) AFP > 100 ng/mL OPPURE

ii) AFP maggiore o uguale a 50 ng/mL e minore o uguale a 100 ng/mL richiede un'ecografia epatica e sono esclusi i soggetti con risultati sospetti per HCC

j) QTcF o QTcB > 500 msec

3. Allergie e reazioni avverse ai farmaci

a) Anamnesi di ipersensibilità a farmaci con struttura biochimica simile ad asunaprevir

o daclatasvir.

4. Cure e/o terapie vietate

1. Esposizione a qualsiasi farmaco sperimentale o placebo entro 4 settimane dalla somministrazione del farmaco in studio;
2. Precedente esposizione a qualsiasi DAA per HCV;
3. Precedente esposizione a pegIFN o RBV entro 12 settimane prima dello screening;
4. Soggetti che ricevono tutti gli antidepressivi triciclici (TCA) inclusi amitriptilina, clomipramina, desiprmina, dosepina, imipramina, nortriptilina, protriptilina; O inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) inclusi fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e

sertralina; O agenti aggiuntivi tra cui venlafaxina, duloxetina, aripiprazolo e mirtazapina entro 2 settimane prima del giorno 1; (i soggetti possono passare a terapie antidepressive non vietate (ad es. citalopram, escitalopram e bupropione) entro 2 settimane prima della

Giorno 1). L'ammissibilità allo studio di soggetti su qualsiasi antidepressivo non elencato sopra, può essere presa in considerazione dopo una consultazione con il monitor medico centrale, prima del Giorno 1;

5. Sesso e stato riproduttivo

1. Gli uomini sessualmente attivi le cui partner sono incinte allo screening sono esclusi da questo studio

   6. ALTRI CRITERI DI ESCLUSIONE

a) Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente

b) Soggetti che sono detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattia infettiva)

C.5 Criteri di esclusione per i soggetti Gt 1a e 1b che ricevono la terapia di salvataggio a discrezione dello sperimentatore (prima dell'inizio della terapia con PegIFN/ribavirina):

Importante: Oltre ai Criteri di Esclusione sopra elencati AD ECCEZIONE PER LE PROVE DI LABORATORIO INDICATE NELLA SEZIONE C.4.2 A-H, le seguenti

Criteri di esclusione si applicano a tutti i soggetti Gt 1a e soccorso:

a) Grave malattia psichiatrica che proibirebbe l'uso di peg-IFN -2a come giudicato dallo sperimentatore, inclusi ma non limitati a:

i) Depressione moderata o grave; Beck Depression Score maggiore o uguale a 15 durante lo screening

ii) storia di depressione associata a ricovero ospedaliero per depressione,

terapia elettroconvulsivante o depressione che comporti una prolungata assenza dal lavoro e/o significative interruzioni delle funzioni quotidiane;

iii) Ideazione e/o tentativo di suicidio o omicidio;

iv) Storia di gravi disturbi psichiatrici inclusi ma non limitati a,

schizofrenia, psicosi, disturbo bipolare, disturbo da stress post-traumatico, mania, ecc.;

b) Anamnesi di emoglobinopatie (ad esempio, talassemia major o anemia falciforme), diagnosi associate a un aumentato rischio basale di anemia (ad esempio, sferocitosi), anemia emolitica o malattie in cui l'anemia sarebbe problematica dal punto di vista medico, o emofilia;

c) Patologie oftalmologiche preesistenti considerate clinicamente significative all'esame oculistico, compresa la retina, esame. Nota: tutti i soggetti con una storia di diabete o ipertensione devono sottoporsi a un esame oculistico documentato entro 12 mesi prima dell'inizio del P/R;

d) Ormone stimolante la tiroide (TSH) < 0,8 volte LLN o > 1,2 volte ULN dell'intervallo di riferimento di laboratorio, a meno che

i) Il soggetto è clinicamente eutiroideo come determinato dallo sperimentatore, E

ii) T4 libero è maggiore o uguale a 0,8 volte LLN e minore o uguale a 1,2 volte ULN

e) Storia di malattia polmonare cronica associata a limitazione funzionale come malattia polmonare ostruttiva cronica clinicamente significativa, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, sarcoidoide, ecc.;

f) Anamnesi di cardiomiopatia, malattia coronarica (inclusa angina), procedura interventistica per malattia coronarica (inclusa angioplastica, procedura di stent o intervento chirurgico di bypass cardiaco), aritmia ventricolare, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione polmonare, cardiomiopatia o altre cardiopatie clinicamente significative malattia;

g) Reperti ECG storici o attuali indicativi di instabilità cardiovascolare, inclusi ma non limitati a evidenza di significativa ischemia miocardica, fenomeni di rientro instabili, altre aritmie significative e/o ipertensione incontrollata;

h) Malattia immunologicamente mediata (p. es., malattia infiammatoria intestinale [morbo di Crohn, colite ulcerosa], malattia celiaca, artrite reumatoide, porpora trombocitopenica idiopatica, lupus eritematoso sistemico, anemia emolitica autoimmune, sclerodermia,

sarcoidosi, psoriasi grave che richiede un trattamento per via orale o iniettabile o disturbo tiroideo sintomatico).

i) Qualsiasi controindicazione nota al peg-IFN-2a o alla ribavirina, non altrimenti specificata.

j) alanina aminotransferasi (ALT) superiore a 10 volte ULN;

k) Bilirubina totale maggiore o uguale a 34 mol/L (maggiore o uguale a 2 mg/dL), a meno che il soggetto non abbia una storia documentata di malattia di Gilbert;

l) INR maggiore o uguale a 1,7;

m) Albumina < 3,5 g/dL (35 g/L);

n) piastrine < 70 volte 10(9) cellule/L;

o) ANC < 1.500 cellule/mm3 (ANC confermato < 1.200 cellule/mm3 per neri/afroamericani);

p) Emoglobina < 12 g/dL (120 g/L) per le donne e < 13 g/dL (130 g/L) per gli uomini;

q) Clearance della creatinina (CrCl) inferiore o uguale a 50 mL/min (come stimato da Cockcroft e Gault);

r) Anamnesi di ipersensibilità a farmaci con struttura biochimica simile a pegIFN alfa o ribavirina

s) QTcF o QTcB > 500 msec;