Phase-2-Studie zur Bewertung der oralen Kombination von Ixazomib (MLN9708) mit Cyclophosphamid und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem oder rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

Jeder Teilnehmer mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (NDMM) muss alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Erwachsene männliche oder weibliche Teilnehmer ab 18 Jahren mit einer bestätigten Diagnose eines symptomatischen multiplen Myeloms (MM) gemäß Standardkriterien.

2. Teilnehmer, für die eine Behandlung mit Cyclophosphamid und Dexamethason geeignet ist und die aus einem oder mehreren der folgenden Gründe als nicht für eine Hochdosistherapie (HDT) – Stammzelltransplantation (SCT) geeignet gelten:

   • Der Teilnehmer ist 65 Jahre oder älter.
   • Der Teilnehmer ist jünger als 65 Jahre, leidet aber an erheblichen Begleiterkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich einen negativen Einfluss auf die Verträglichkeit der HDT-SCT haben.

Jeder Teilnehmer mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom (RRMM) muss alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Erwachsene männliche oder weibliche Teilnehmer ab 18 Jahren mit einer bestätigten Diagnose von symptomatischem MM entweder aktuell oder zum Zeitpunkt der Erstdiagnose gemäß Standardkriterien und rezidivierender und/oder refraktärer Erkrankung nach 1 bis 3 Zeilen vorheriger Therapie. Bei einem Teilnehmer wird davon ausgegangen, dass er an einer refraktären Erkrankung leidet, wenn während des Behandlungszeitraums oder innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis einer bestimmten Therapie ein Fortschreiten der Erkrankung auftrat. Eine Therapielinie ist definiert als ein oder mehrere Zyklen einer Einzelwirkstoff- oder Kombinationstherapie oder eine Folge geplanter Behandlungen wie eine Induktionstherapie, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) und einer anschließenden Erhaltungstherapie.
2. Keine Hinweise auf eine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit bei Teilnehmern, die sich zuvor einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen hatten.

Darüber hinaus müssen alle Teilnehmer (NDMM und RRMM) alle übrigen Kriterien erfüllen:

1. Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit haben, die durch mindestens eine der folgenden drei Messungen definiert wird:

   • Serum-M-Protein ≥ 1 g/dl (≥ 10 g/l).
   • Urin-M-Protein ≥ 200 mg/24 Stunden.
   • Assay auf freie Leichtketten im Serum: Betroffen ist ein Gehalt an freien Leichtketten von ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L), vorausgesetzt, dass das Verhältnis der freien Leichtketten im Serum abnormal ist.

2. Die Teilnehmer müssen alle folgenden klinischen Laborkriterien erfüllen:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm^3 und Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm^3. Thrombozytentransfusionen, um den Teilnehmern dabei zu helfen, die Zulassungskriterien zu erfüllen, sind innerhalb von 3 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments nicht zulässig.
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x die Obergrenze des Normalbereichs (ULN).
   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN.
   • Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥ 30 ml/min.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group: 0, 1 oder 2.

4. Weibliche Teilnehmer, die:

   • vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal sind oder
   • chirurgisch steril sind, oder
   • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, erklären Sie sich damit einverstanden, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, oder
   • stimmen zu, über den zuvor beschriebenen Zeitraum hinweg echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.) und
   • Halten Sie sich an alle behandlungsspezifischen Richtlinien zur Schwangerschaftsverhütung für Cyclophosphamid und Dexamethason.

5. Männliche Teilnehmer, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach der Vasektomie), die:

   • stimmen zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption anzuwenden, oder
   • stimmen zu, über den zuvor beschriebenen Zeitraum hinweg echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden für die Partnerin] und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.) und
   • Halten Sie sich an alle behandlungsspezifischen Richtlinien zur Schwangerschaftsverhütung für Cyclophosphamid und Dexamethason.
6. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Eingriffs, der nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Teilnehmer jederzeit widerrufen werden kann, unbeschadet der künftigen medizinischen Versorgung.
7. Geeigneter venöser Zugang für die studienbedingte Blutentnahme.
8. Ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung des multiplen Myeloms entweder mit Standardbehandlung oder Prüfschema (nur für Teilnehmer mit NDMM).

   HINWEIS: Vorherige Behandlung mit Kortikosteroiden (die maximale Dosis an Kortikosteroiden sollte das Äquivalent von 160 mg Dexamethason über 14 Tage nicht überschreiten). Lokale Strahlung ist zulässig, solange sie unter einem therapeutischen Niveau liegt und mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verabreicht wird.

2. Diagnose von schwelendem MM, Waldenström-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie und Hautveränderungen), Plasmazell-Leukämie, primärer Amyloidose, myelodysplastischem Syndrom oder myeloproliferativem Syndrom.
3. Beteiligung des Zentralnervensystems.
4. Innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert oder behandelt wurde oder bereits zuvor eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert wurde und Anzeichen einer Resterkrankung vorliegen. Teilnehmer mit Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
5. Periphere Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder periphere Neuropathie Grad 2 oder höher jeglicher Ursache bei klinischer Untersuchung während des Screening-Zeitraums.
6. Bekannte Magen-Darm-Erkrankungen oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Aufnahme oder Verträglichkeit des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden.
7. Infektion, die eine intravenöse (IV) Antibiotikatherapie erfordert, oder eine andere schwere Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
8. Anhaltende oder aktive Infektion, bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis B- oder C-Infektion.
9. Systemische Behandlung mit starken CYP1A2-Inhibitoren (Fluvoxamin, Enoxacin, Ciprofloxacin), starken CYP3A-Inhibitoren (Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol) oder starken CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin). , Phenobarbital ) oder Verwendung von Ginkgo biloba oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
10. Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen.
11. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. (Hinweis: Kyphoplastie oder Vertebroplastie gelten nicht als größere Operation.)
12. Weibliche Teilnehmer, die während des Screening-Zeitraums stillen und stillen oder einen positiven Serumschwangerschaftstest haben.
13. Jede schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
14. Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Teilnehmer für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Beurteilung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.
15. Behandlung mit Prüfpräparaten aus anderen Gründen als MM innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.