Étude de phase 2 pour évaluer l'association orale d'ixazomib (MLN9708) avec du cyclophosphamide et de la dexaméthasone chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué ou en rechute et/ou réfractaire

Critère d'intégration:

Chaque participant atteint d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué (NDMM) doit répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être inscrit à l'étude :

1. Participants adultes de sexe masculin ou féminin âgés de 18 ans ou plus avec un diagnostic confirmé de myélome multiple (MM) symptomatique selon les critères standard.

2. Participants pour lesquels un traitement au cyclophosphamide et à la dexaméthasone est approprié et qui sont considérés comme non éligibles à une thérapie à haute dose (HDT)-transplantation de cellules souches (SCT) pour 1 ou plusieurs des raisons suivantes :

   • Le participant est âgé de 65 ans ou plus.
   • Le participant est âgé de moins de 65 ans mais présente une ou des affections comorbides importantes qui, de l'avis de l'investigateur, sont susceptibles d'avoir un impact négatif sur la tolérabilité du HDT-SCT.

Chaque participant atteint d'un myélome multiple récidivant et/ou réfractaire (RRMM) doit répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être inclus dans l'étude :

1. Participants adultes de sexe masculin ou féminin âgés de 18 ans ou plus avec un diagnostic confirmé de MM symptomatique actuellement ou au moment du diagnostic initial, selon les critères standard, et une maladie en rechute et/ou réfractaire après 1 à 3 lignes de traitement antérieur. Un participant est considéré comme ayant une maladie réfractaire si la progression de la maladie s'est produite pendant la période de traitement ou dans les 60 jours suivant la réception de la dernière dose d'un traitement donné. Une ligne de thérapie est définie comme 1 ou plusieurs cycles d'un agent unique ou d'une thérapie combinée ou une séquence de traitements planifiés tels qu'une thérapie d'induction suivie d'une autogreffe de cellules souches (ASCT) puis d'une thérapie d'entretien.
2. Aucune preuve de maladie du greffon contre l'hôte pour les participants ayant déjà subi une allogreffe de cellules souches.

De plus, tous les participants (NDMM et RRMM) doivent répondre à tous les autres critères :

1. Les participants doivent avoir une maladie mesurable définie par au moins 1 des 3 mesures suivantes :

   • Protéine M sérique ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L).
   • Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures.
   • Dosage des chaînes légères libres sériques : taux de chaînes légères libres impliqué ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L), à condition que le rapport des chaînes légères libres sériques soit anormal.

2. Les participants doivent répondre à tous les critères de laboratoire clinique suivants :

   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm^3 et numération plaquettaire ≥ 75 000/mm^3. Les transfusions de plaquettes pour aider les participants à répondre aux critères d'éligibilité ne sont pas autorisées dans les 3 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN).
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x LSN.
   • Clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 30 mL/min.
3. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2.

4. Les participantes qui :

   • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, ou
   • sont chirurgicalement stériles, ou
   • S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
   • s'engagent à pratiquer une véritable abstinence sur la période précédemment décrite, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant. (L'abstinence périodique [c'est-à-dire les méthodes calendaires, d'ovulation, symptothermiques et post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.), et
   • respecter toutes les directives de prévention de la grossesse spécifiques au traitement pour le cyclophosphamide et la dexaméthasone.

5. Participants de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

   • accepter de pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
   • s'engagent à pratiquer une véritable abstinence sur la période précédemment décrite, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.), et
   • respecter toutes les directives de prévention de la grossesse spécifiques au traitement pour le cyclophosphamide et la dexaméthasone.
6. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le participant à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
7. Accès veineux approprié pour le prélèvement sanguin requis par l'étude.
8. Est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur du myélome multiple avec un traitement standard ou un régime expérimental (uniquement pour les participants atteints de NDMM).

   REMARQUE : Traitement antérieur par des corticostéroïdes (la dose maximale de corticostéroïdes ne doit pas dépasser l'équivalent de 160 mg de dexaméthasone sur 14 jours. Le rayonnement localisé est autorisé tant qu'il est inférieur à un niveau thérapeutique et administré au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.

2. Diagnostic du MM indolent, de la macroglobulinémie de Waldenström, du syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, gammapathie monoclonale et modifications cutanées), de la leucémie plasmocytaire, de l'amylose primaire, du syndrome myélodysplasique ou du syndrome myéloprolifératif.
3. Atteinte du système nerveux central.
4. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première dose ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les participants atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète.
5. Neuropathie périphérique de grade 1 avec douleur ou neuropathie périphérique de grade 2 ou plus, quelle qu'en soit la cause, à l'examen clinique pendant la période de dépistage.
6. Maladie gastro-intestinale (GI) connue ou procédure gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du médicament à l'étude, y compris la difficulté à avaler.
7. Infection nécessitant une antibiothérapie intraveineuse (IV) ou autre infection grave dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
8. Infection en cours ou active, virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu, infection active par l'hépatite B ou C.
9. Traitement systémique avec de forts inhibiteurs du CYP1A2 (fluvoxamine, énoxacine, ciprofloxacine), forts inhibiteurs du CYP3A (clarithromycine, télithromycine, itraconazole, voriconazole, kétoconazole, néfazodone, posaconazole) ou indicateur de CYP3A (Rifapin, Rifabinent, Rifbo Amazepine, phénytoïne, phénobarbital ), ou l'utilisation de Ginkgo biloba ou de millepertuis dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
10. Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou aux excipients dans les différentes formulations.
11. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. (Remarque : la cyphoplastie ou la vertébroplastie n'est pas considérée comme une chirurgie majeure.)
12. Les participantes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage.
13. Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole.
14. Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le participant inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.
15. Traitement avec des produits expérimentaux pour des raisons autres que le MM dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.