Studio di fase 2 per valutare la combinazione orale di Ixazomib (MLN9708) con ciclofosfamide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi o recidivato e/o refrattario

Criterio di inclusione:

Ogni partecipante con mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM) deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolato nello studio:

1. Partecipanti adulti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni con una diagnosi confermata di mieloma multiplo (MM) sintomatico secondo criteri standard.

2. - Partecipanti per i quali il trattamento con ciclofosfamide e desametasone è appropriato e che non sono considerati idonei per la terapia ad alte dosi (HDT)-trapianto di cellule staminali (SCT) per 1 o più dei seguenti motivi:

   • Il partecipante ha 65 anni o più.
   • Il partecipante ha meno di 65 anni di età ma presenta significative condizioni di comorbilità che, a parere dello sperimentatore, potrebbero avere un impatto negativo sulla tollerabilità dell'HDT-SCT.

Ogni partecipante con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario (RRMM) deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolato nello studio:

1. Partecipanti adulti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni con diagnosi confermata di MM sintomatico attualmente o al momento della diagnosi iniziale, secondo criteri standard, e malattia recidivante e/o refrattaria dopo 1-3 linee di terapia precedente. Un partecipante è considerato affetto da malattia refrattaria se la progressione della malattia si è verificata durante il periodo di trattamento o entro 60 giorni dalla somministrazione dell'ultima dose di una data terapia. Una linea di terapia è definita come 1 o più cicli di una terapia a singolo agente o di combinazione o una sequenza di trattamenti pianificati come la terapia di induzione seguita dal trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) e quindi dalla terapia di mantenimento.
2. Nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite per i partecipanti che hanno subito un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.

Inoltre, tutti i partecipanti (NDMM e RRMM) devono soddisfare tutti i restanti criteri:

1. I partecipanti devono avere una malattia misurabile definita da almeno 1 delle seguenti 3 misurazioni:

   • Proteina M sierica ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L).
   • Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore.
   • Saggio delle catene leggere libere nel siero: livello coinvolto di catene leggere libere ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L), a condizione che il rapporto delle catene leggere libere nel siero sia anormale.

2. I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di laboratorio clinico:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm^3 e conta piastrinica ≥ 75.000/mm^3. Le trasfusioni di piastrine per aiutare i partecipanti a soddisfare i criteri di ammissibilità non sono consentite entro 3 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN).
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN.
   • Clearance della creatinina calcolata (CrCL) ≥ 30 mL/min.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0, 1 o 2.

4. Partecipanti donne che:

   • sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, o
   • sono chirurgicamente sterili, o
   • Se sono in età fertile, accettano di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
   • accettare di praticare una vera astinenza durante il periodo precedentemente descritto, quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. (L'astinenza periodica [vale a dire, il calendario, l'ovulazione, i metodi sintotermici, postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.), e
   • aderire a qualsiasi linea guida per la prevenzione della gravidanza specifica per il trattamento per ciclofosfamide e desametasone.

5. Partecipanti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ossia, stato post-vasectomia), che:

   • accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o
   • accettare di praticare una vera astinenza durante il periodo precedentemente descritto, quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi di postovulazione per la partner femminile] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.), e
   • aderire a qualsiasi linea guida per la prevenzione della gravidanza specifica per il trattamento per ciclofosfamide e desametasone.
6. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal partecipante in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
7. Accesso venoso idoneo per il prelievo di sangue richiesto dallo studio.
8. - È disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente per mieloma multiplo con trattamento standard o regime sperimentale (solo per i partecipanti con NDMM).

   NOTA: precedente trattamento con corticosteroidi (la dose massima di corticosteroidi non deve superare l'equivalente di 160 mg di desametasone nell'arco di 14 giorni. Le radiazioni localizzate sono consentite purché siano inferiori a un livello terapeutico e somministrate almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

2. Diagnosi di MM fumante, macroglobulinemia di Waldenström, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale e alterazioni cutanee), leucemia plasmacellulare, amiloidosi primaria, sindrome mielodisplastica o sindrome mieloproliferativa.
3. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
4. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua. I partecipanti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa.
5. Neuropatia periferica di grado 1 con dolore o neuropatia periferica di grado 2 o superiore di qualsiasi causa all'esame clinico durante il periodo di screening.
6. Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura GI che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza del farmaco in studio, inclusa la difficoltà a deglutire.
7. Infezione che richieda terapia antibiotica per via endovenosa (IV) o altra grave infezione entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
8. Infezione attiva o in corso, positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto, infezione attiva da epatite B o C.
9. Trattamento sistemico con forti inibitori del CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), forti inibitori del CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, feno barbitale ), o uso di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
10. Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni.
11. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. (Nota: la cifoplastica o la vertebroplastica non sono considerate interventi di chirurgia maggiore.)
12. Partecipanti di sesso femminile che allattano e allattano o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening.
13. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
14. - Malattie sistemiche comorbide o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il partecipante inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.
15. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale per motivi diversi dal MM entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.