ARN 509 Plus Everolimus bei Männern mit progressivem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs nach Behandlung mit Abirateronacetat

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata ohne neuroendokrine Differenzierung oder kleinzellige Merkmale mit fortschreitender Metastasierung basierend auf einem der folgenden Gründe:

  • PSA-Anstieg: mindestens 3 ansteigende Werte mit einem Abstand von mindestens 1 Woche zwischen jeder Bestimmung. Die letzte Bestimmung muss einen Wert ≥ 2 ng/ml haben, der innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation erhalten wurde, oder
  • Messbare Erkrankung: neue oder fortschreitende Weichteilerkrankung bei CT- oder MRT-Scans oder
  • Radionuklid-Knochenscan: mindestens 2 neue Knochenläsionen, wie durch die PCWG2-Kriterien1 definiert
• Kastrationsresistenter Prostatakrebs: Die Patienten müssen sich einer chirurgischen oder laufenden chemischen (Androgenentzugstherapie) Kastration unterziehen, wobei der Testosteronspiegel zu Studienbeginn ≤ 50 ng/dl innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation bestimmt wird.
• Dosissteigerung: Vorbehandlung mit Abirateronacetat. Seit der letzten Gabe von Abirateronacetat müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein.
• Nur Expansionskohorte (falls in der Studie durchgeführt): Männer mit mCRPC und Krankheitsprogression gemäß PCWG2 innerhalb von 3 Monaten (primäre Resistenz); oder nach mindestens 6-monatiger Behandlung (erworbene Resistenz) nach Beginn einer Behandlung mit Abirateronacetat. Seit der letzten Dosis von Abirateronacetat müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein
• Physiologische Dosen von Kortikosteroiden sind erlaubt (d.h. nicht mehr als 10 mg Prednison täglich).
• Patienten, die derzeit eine Behandlung zur Vorbeugung von Knochenschwund erhalten (z. Bisphosphonate, Denosumab usw.) müssen mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung auf einer stabilen Dosis sein.
• Patienten, die ein Antiandrogen der ersten Generation (z. B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid) als Teil ihrer Erstlinien-Hormontherapie erhalten haben, müssen vor der Aufnahme ein Fortschreiten der Krankheit ohne das Antiandrogen gezeigt haben.
• Seit der Anwendung von Androgenrezeptorantagonisten (z. B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid) müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein; 5-α-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Dutasterid, Finasterid, Aminoglutethimid); Östrogene; Ketoconazol und andere pharmakologische Krebstherapien vor der Einschreibung.
• Seit der Anwendung von Bicalutamid müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein, wenn es als Teil einer initialen kombinierten Androgenblockade-Therapie über mehr als 6 Monate oder als Zweitlinien-Hormontherapie angewendet wird und mit einer PSA-Reaktion von mindestens 3 Monaten verbunden ist.
• Mindestens 12 Wochen müssen seit der Anwendung von Strontium-89, Radium-223 oder einer in der Erprobung befindlichen oder zugelassenen Immuntherapie (z. B. Provenge) vergangen sein, bevor mit dem Studienmedikament begonnen wird.
• Mindestens 4 Wochen müssen seit der Anwendung eines anderen Prüfpräparats vergangen sein, bevor mit der Studienmedikation begonnen wird.
• Mindestens 4 Wochen müssen seit einer größeren Operation vergangen sein, bevor mit der Verabreichung des Studienmedikaments begonnen werden kann.
• Patienten mit behandelter, nicht fortschreitender epiduraler Erkrankung sind teilnahmeberechtigt.
• Mindestens 18 Jahre alt, mit einer Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 (2 ist nur zulässig, wenn aufgrund von Knochenschmerzen).
• Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie müssen entweder auf ≤ Grad 1, Ausgangswert, zurückgekehrt sein oder als irreversibel gelten.

• Physische und Labortestbefunde:

  • Angemessene Leberfunktion mit Serum-Bilirubin ≤ 1,5-mal die oberen institutionellen Grenzen des Normalwerts (ULN), ALT und AST ≤ 2,5 x ULN. Patienten mit Gilbert-Syndrom in der Anamnese können aufgenommen werden, wenn das Gesamtbilirubin < 3 mg/dL beträgt und indirektes Bilirubin vorherrscht
  • Angemessene Nierenfunktion mit Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Angemessene hämatologische Funktion mit absoluten Neutrophilenzahlen ≥ 1.500 Zellen/mm3, Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/mm3 und Hämoglobinwert ≥ 9 g/dL (Hinweis: Patienten, deren Anämie durch Bluttransfusionen auf einen Hämoglobinwert ≥ 9 g/dL korrigiert wurde, sind erlaubt )
  • Elektrolyte (einschließlich Kalium, Natrium und Serumcalcium, korrigiert um Albumin oder ionisiertes Calcium) müssen innerhalb der normalen Grenzen liegen
  • Ausreichende Blutgerinnungszeit mit INR <2
• Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient (oder rechtlich zulässige Vertreter) vor der Aufnahme über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Apalutamid oder Inhibitoren des PI3K/mTOR-Signalwegs.
• Vorgeschichte oder aktuelle Metastasen im Gehirn, Meningen oder unbehandelte Rückenmarkskompression.
• Patienten, die zuvor mit einer Chemotherapie für mCRPC behandelt wurden. Seit der adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie müssen mindestens 12 Monate vergangen sein.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, Krebs im Stadium I oder II, der derzeit in vollständiger Remission ist, oder jeder andere Krebs, der in vollständiger Remission war mindestens 5 Jahre.
• Vorgeschichte von Anfällen oder Zuständen, die zu Anfällen prädisponieren können (z. B. früherer Schlaganfall innerhalb von 1 Jahr nach Beginn der Studienmedikation, arteriovenöse Fehlbildung des Gehirns)
• Gleichzeitige Therapie mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie Krampfanfälle haben
• Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Vitamin E, Everolimus oder Rapamycin-Derivaten.
• Verwendung von pflanzlichen Produkten, die den PSA-Spiegel senken können (z. B. Sägepalme).
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit Everolimus und während der Studie attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Der Patient sollte auch engen Kontakt mit anderen Personen vermeiden, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Beispiele für attenuierte Lebendimpfstoffe umfassen intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die als potenziell unzuverlässig gelten oder nicht in der Lage sein werden, die gesamte Studie abzuschließen.
• Patienten, die innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder daran teilgenommen haben.

• Männliche Patienten, deren Sexualpartner Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind, die nicht bereit sind, während der Studie und für 8 Wochen nach Ende der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen die Kombination von zwei der folgenden (a+b oder a+c oder b+c):

  1. Verwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder;
  2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS);
  3. Barrieremethoden der Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen;
  4. Totale Abstinenz oder;
  5. Männliche/weibliche Sterilisation.
• Patienten mit bekannter Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Everolimus signifikant verändern können.
• Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus, definiert durch HbA1c > 8 % trotz adäquater Therapie. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternblutzucker oder Diabetes mellitus (DM) können eingeschlossen werden, jedoch müssen der Blutzucker und die antidiabetische Behandlung während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden.

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie:

  ich. instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt ≤6 Monate vor Beginn der Everolimus-Behandlung, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen ii. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association iii. aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektion, Lebererkrankung wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und chronische Hepatitis (d. h. quantifizierbare HBV-DNA und/oder positives HbsAg, quantifizierbare HCV-RNA), iv. bekannte schwer eingeschränkte Lungenfunktion (Spirometrie und DLCO 50 % oder weniger des Normalwerts und O2-Sättigung 88 % oder weniger in Ruhe bei Raumluft), v. aktive, blutende Diathese;