ARN 509 Plus Everolimus em homens com câncer de próstata metastático resistente à castração progressiva após tratamento com acetato de abiraterona

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente sem diferenciação neuroendócrina ou características de pequenas células com doença metastática progressiva com base em qualquer um dos seguintes:

  • Elevação do PSA: mínimo de 3 elevações, com intervalo de pelo menos 1 semana entre cada determinação. A última determinação deve ter um valor ≥ 2 ng/mL, obtido dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, ou
  • Doença mensurável: doença nova ou progressiva dos tecidos moles em exames de TC ou RM, ou
  • Cintilografia óssea com radionuclídeo: pelo menos 2 novas lesões ósseas, conforme definido pelos critérios do PCWG21
• Câncer de próstata resistente à castração: os pacientes devem ser submetidos a castração cirúrgica ou química contínua (terapia de privação de androgênio), com nível basal de testosterona ≤ 50 ng/dL determinado dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo.
• Aumento da Dose: Tratamento prévio com acetato de abiraterona. Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde a última dose de acetato de abiraterona.
• Coorte de expansão apenas (se conduzido no estudo): Homens com mCRPC e progressão da doença conforme definido pelo PCWG2 em 3 meses (resistência primária); ou após pelo menos 6 meses de tratamento (resistência adquirida) do início do tratamento com acetato de abiraterona. Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde a última dose de acetato de abiraterona
• Doses fisiológicas de corticosteroides são permitidas (i.e. não mais que 10 mg de prednisona diariamente).
• Pacientes atualmente recebendo tratamento de prevenção de perda óssea (por exemplo, bisfosfonatos, denosumabe, etc.) devem estar em uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Os pacientes que receberam um antiandrógeno de primeira geração (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida) como parte de sua terapia hormonal de primeira linha devem ter apresentado progressão da doença devido ao antiandrógeno antes da inscrição.
• Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde o uso de antagonistas dos receptores androgênicos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida); inibidores da 5-α redutase (por exemplo, dutasterida, finasterida, aminoglutetimida); estrogênios; cetoconazol e outra terapia farmacológica anti-câncer antes da inscrição.
• Pelo menos 6 semanas devem ter decorrido desde o uso de bicalutamida se usado como parte de uma terapia inicial combinada de bloqueio de androgênio por mais de 6 meses ou se usado como terapia hormonal de segunda linha e associado a uma resposta de PSA de pelo menos 3 meses de duração.
• Pelo menos 12 semanas devem ter decorrido desde o uso de Strontium-89, Radium-223 ou qualquer imunoterapia experimental ou aprovada (por exemplo, Provenge) antes de iniciar o medicamento do estudo.
• Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde o uso de qualquer outro agente experimental antes de iniciar o medicamento do estudo.
• Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde a cirurgia de grande porte antes de iniciar o medicamento do estudo.
• Pacientes com doença epidural não progressiva tratada são elegíveis.
• Idade mínima de 18 anos, com expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• Estado de desempenho ECOG 0 ou 1 (2 é permitido apenas se devido a dor óssea).
• Toxicidades relacionadas à terapia anterior devem ter retornado para ≤ Grau 1, linha de base, ou consideradas irreversíveis.

• Achados de exames físicos e laboratoriais:

  • Função hepática adequada com bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes os limites institucionais superiores do normal (LSN), ALT e AST ≤ 2,5 x LSN. Pacientes com história de síndrome de Gilbert podem ser inscritos se a bilirrubina total for < 3 mg/dL com predominância de bilirrubina indireta
  • Função renal adequada com creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • Função hematológica adequada com contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 células/mm3, plaquetas ≥ 100.000 células/mm3 e valor de hemoglobina ≥ 9 g/dL (Nota: pacientes cuja anemia foi corrigida para um valor de hemoglobina ≥ 9 g/dL com transfusões de sangue são permitidos )
  • Eletrólitos (incluindo potássio, sódio e cálcio sérico corrigido para albumina ou cálcio ionizado) devem estar dentro dos limites normais
  • Tempo de coagulação sanguínea adequado com INR <2
• Documento de consentimento informado assinado e datado indicando que o paciente (ou representante legalmente aceitável) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes da inscrição.
• Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com apalutamida ou inibidores da via PI3K/mTOR.
• História ou metástases atuais no cérebro, meninges ou compressão não tratada da medula espinhal.
• Pacientes previamente tratados com quimioterapia para mCRPC. Pelo menos 12 meses devem ter decorrido desde a quimioterapia administrada no cenário adjuvante ou neoadjuvante.
• História de qualquer outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto para o seguinte: câncer de pele basocelular ou escamoso tratado adequadamente, câncer de bexiga superficial, câncer de estágio I ou II atualmente em remissão completa ou qualquer outro câncer que tenha estado em remissão completa por pelo menos 5 anos.
• História de convulsão ou condição que pode predispor a convulsão (por exemplo, acidente vascular cerebral anterior dentro de 1 ano após o início do medicamento do estudo, malformação arteriovenosa cerebral)
• Terapia concomitante com medicamentos conhecidos por terem potencial convulsivo
• Intolerância ou hipersensibilidade conhecida à vitamina E, everolimo ou derivados da rapamicina.
• Uso de produtos fitoterápicos que podem diminuir os níveis de PSA (por exemplo, saw palmetto).
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o início de Everolimo e durante o estudo. O paciente também deve evitar contato próximo com outras pessoas que receberam vacinas vivas atenuadas. Exemplos de vacinas vivas atenuadas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a.
• Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou considerados potencialmente não confiáveis ​​ou que não conseguirão concluir todo o estudo.
• Pacientes que atualmente fazem parte ou participaram de qualquer investigação clínica com um medicamento experimental dentro de 1 mês antes da dosagem.

• Pacientes do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não desejam usar métodos contraceptivos adequados, durante o estudo e por 8 semanas após o término do tratamento. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem a combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c ou b+c):

  1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou;
  2. Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU);
  3. Métodos de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida;
  4. Abstinência total ou;
  5. Esterilização masculina/feminina.
• Pacientes com comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de Everolimus oral.
• Pacientes com diabetes mellitus não controlado, definido por HbA1c >8%, apesar da terapia adequada. Pacientes com história conhecida de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus (DM) podem ser incluídos, no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante todo o estudo e ajustados conforme necessário.

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas, como:

  eu. angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, enfarte do miocárdio ≤ 6 meses antes do início de Everolimo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa ii. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de Classe III ou IV da New York Heart Association iii. infecção grave ativa (aguda ou crônica) ou não controlada, doença hepática como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite crônica (ou seja, HBV-DNA quantificável e/ou HbsAg positivo, HCV-RNA quantificável), iv. função pulmonar severamente prejudicada conhecida (espirometria e DLCO 50% ou menos do normal e saturação de O2 88% ou menos em repouso em ar ambiente), v. diátese hemorrágica ativa;