ARN 509 Plus Everolimus u mužů s progresivní metastatickou kastrací rezistentní rakovinou prostaty po léčbě abirateronacetátem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez neuroendokrinní diferenciace nebo malobuněčných rysů s progresivním metastatickým onemocněním na základě některého z následujících:

  • Nárůst PSA: minimálně 3 stoupající hladiny, s intervalem alespoň 1 týdne mezi každým stanovením. Poslední stanovení musí mít hodnotu ≥ 2 ng/ml, získanou do 4 týdnů od zahájení studie léku, popř.
  • Měřitelné onemocnění: nové nebo progresivní onemocnění měkkých tkání na CT nebo MRI, popř
  • Radionuklidový kostní sken: alespoň 2 nové kostní léze, jak je definováno kritérii PCWG21
• Karcinom prostaty rezistentní na kastraci: pacienti musí podstoupit chirurgickou nebo probíhající chemickou (androgenní deprivační terapii) kastraci se základní hladinou testosteronu ≤ 50 ng/dl stanovenou do 4 týdnů od zahájení studie.
• Eskalace dávky: Předchozí léčba abirateron acetátem. Od poslední dávky abirateron acetátu musí uplynout alespoň 4 týdny.
• Pouze expanzní kohorta (pokud byla provedena ve studii): Muži s mCRPC a progresí onemocnění definovanou pomocí PCWG2 během 3 měsíců (primární rezistence); nebo po alespoň 6 měsících léčby (získaná rezistence) od zahájení léčby abirateron acetátem. Od poslední dávky abirateron-acetátu musí uplynout alespoň 4 týdny
• Fyziologické dávky kortikosteroidů jsou povoleny (tj. ne více než 10 mg prednisonu denně).
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni prevencí úbytku kostní hmoty (např. bisfosfonáty, denosumab atd.) musí být na stabilní dávce alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby.
• Pacienti, kteří dostávali antiandrogen první generace (např. bicalutamid, flutamid, nilutamid) jako součást své hormonální terapie první linie, museli před zařazením do studie vykazovat progresi onemocnění z antiandrogenu.
• Od použití antagonistů androgenních receptorů (např. bicalutamid, flutamid, nilutamid) musí uplynout alespoň 4 týdny; inhibitory 5-a reduktázy (např. dutasterid, finasterid, aminoglutethimid); estrogeny; ketokonazol a další protinádorová farmakologická léčba před zařazením.
• Od užití bikalutamidu musí uplynout alespoň 6 týdnů, pokud se používá jako součást počáteční kombinované androgenní blokády po dobu delší než 6 měsíců nebo pokud se používá jako hormonální terapie druhé linie a je spojen s odpovědí PSA trvající alespoň 3 měsíce.
• Od použití Stroncia-89, Radium-223 nebo jakékoli testované nebo schválené imunoterapie (např. Provenge) musí uplynout alespoň 12 týdnů před zahájením studie.
• Před zahájením podávání studovaného léku musí uplynout alespoň 4 týdny od použití jakékoli jiné zkoumané látky.
• Před zahájením podávání studovaného léku musí od velkého chirurgického zákroku uplynout alespoň 4 týdny.
• Vhodné jsou pacientky s léčeným, neprogresivním epidurálním onemocněním.
• Minimálně 18 let s předpokládanou délkou života minimálně 3 měsíce.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (2 je povoleno pouze v případě bolesti kostí).
• Toxicita související s předchozí terapií se musí buď vrátit na ≤ 1. stupeň, výchozí stav, nebo být považována za nevratnou.

• Výsledky fyzikálních a laboratorních testů:

  • Adekvátní jaterní funkce se sérovým bilirubinem ≤ 1,5násobkem horní ústavní hranice normálu (ULN), ALT a AST ≤ 2,5 x ULN. Pacienti s Gilbertovým syndromem v anamnéze mohou být zařazeni, pokud je celkový bilirubin < 3 mg/dl s převahou nepřímého bilirubinu
  • Přiměřená funkce ledvin se sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN
  • Adekvátní hematologická funkce s absolutním počtem neutrofilů ≥ 1 500 buněk/mm3, krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mm3 a hodnotou hemoglobinu ≥ 9 g/dl (Poznámka: pacientům, u kterých byla anémie upravena na hodnotu hemoglobinu ≥ 9 g/dl krevní transfuze )
  • Elektrolyty (včetně draslíku, sodíku a vápníku v séru korigované na albumin nebo ionizovaný vápník) musí být v normálních mezích
  • Přiměřená doba srážení krve s INR <2
• Podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient (nebo právně přijatelný zástupce) byl před zařazením informován o všech souvisejících aspektech studie.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba apalutamidem nebo inhibitory dráhy PI3K/mTOR.
• Anamnéza nebo současné metastázy v mozku, mozkových plenách nebo neléčená komprese míchy.
• Pacienti dříve léčení chemoterapií pro mCRPC. Od chemoterapie podávané v adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě musí uplynout alespoň 12 měsíců.
• Anamnéza jakékoli jiné malignity během předchozích 5 let s výjimkou následujících: adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom stadia I nebo II v současné době v úplné remisi nebo jakýkoli jiný karcinom, který byl v úplné remisi minimálně 5 let.
• Záchvat nebo stav, který může předisponovat k záchvatu v anamnéze (např. předchozí cévní mozková příhoda do 1 roku od zahájení studie, arteriovenózní malformace mozku)
• Současná léčba léky, o kterých je známo, že mají záchvatový potenciál
• Známá intolerance nebo přecitlivělost na vitamín E, everolimus nebo na deriváty rapamycinu.
• Použití rostlinných produktů, které mohou snížit hladiny PSA (např. saw palmetto).
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti, kteří dostali živé atenuované vakcíny do 1 týdne od zahájení podávání Everolimu a během studie. Pacient by se měl také vyhýbat úzkému kontaktu s ostatními, kteří dostali živé oslabené vakcíny. Příklady živých atenuovaných vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a TY21a tyfu.
• Pacienti s anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo nebudou schopni dokončit celou studii.
• Pacienti, kteří jsou v současné době součástí klinického hodnocení s hodnoceným lékem nebo se ho účastnili během 1 měsíce před podáním dávky.

• Mužští pacienti, jejichž sexuálním partnerem (partnery) jsou ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nejsou ochotny používat adekvátní antikoncepci, během studie a 8 týdnů po ukončení léčby. Vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují kombinaci jakýchkoli dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

  1. Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo;
  2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS);
  3. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem;
  4. Úplná abstinence nebo;
  5. Mužská/ženská sterilizace.
• Pacienti se známou poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci perorálního everolimu.
• Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus definovaným HbA1c > 8 % navzdory adekvátní léčbě. Mohou být zahrnuti pacienti se známou anamnézou poruchy glykémie nalačno nebo diabetes mellitus (DM), avšak glykémie a antidiabetická léčba musí být během studie pečlivě sledovány a podle potřeby upraveny.

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou:

  i. nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zahájením podávání Everolimu, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění ii. Symptomatické městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy III nebo IV iii. aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná závažná infekce, onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a chronická hepatitida (tj. kvantifikovatelná HBV-DNA a/nebo pozitivní HbsAg, kvantifikovatelná HCV-RNA), iv. známá těžce narušená funkce plic (spirometrie a DLCO 50 % nebo méně normální hodnoty a saturace O2 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti), v. aktivní, krvácející diatéza;