Nervenreparatur mit hydrophilen Polymeren zur Förderung der sofortigen Fusion abgetrennter Axone und der schnellen Wiederherstellung der Funktion

Unsere eigenen vorklinischen Tierstudien wurden entwickelt, um die Vorteile von PEG zu nutzen. Wir haben die fusogenen Eigenschaften von PEG genutzt und dies hat uns ermöglicht, eine schnelle und entscheidende elektrophysiologische Erholung von entweder gequetschten oder vollständig durchtrennten Ischiasnerven in einem allgemein anerkannten Säugetiermodell für periphere Nervenverletzungen zu demonstrieren (Bittner et al. JSR 2012).

Kürzlich haben wir zuvor veröffentlichte Säugetiertechniken modifiziert. Unser Ziel war es, Laborlösungen, die nicht für die Verwendung am Menschen zugelassen sind, zu eliminieren und sie durch leicht verfügbare Reagenzien zu ersetzen, die üblicherweise in klinischen Anwendungen verwendet werden. PEG ist in vielen molekularen Formulierungen im Handel erhältlich und unsere früheren Experimente mit PEG haben ein Molekulargewicht von 2 kD. Leider ist dieses Molekulargewicht von der Food and Drug Administration (FDA) nicht für den menschlichen Gebrauch zugelassen. In unseren neueren vorklinischen Studien haben wir gezeigt, dass PEG 3,35 kD, der Hauptbestandteil des häufig verwendeten Abführmittels MiraLAX© (MERCK; Whitehouse Station, NJ), tatsächlich eine überlegene Fusion gegenüber PEG 2KD in einem durchtrennten Nervenmodell erzeugt. Daher wurde die klinische Studie, die die Grundlage dieses Vorschlags bildet, mit dem von der FDA zugelassenen 3,35-kD-PEG und diesen beiden anderen von der FDA zugelassenen Lösungen entwickelt.

Zusätzliche Studien in unserem komplexen Nervenverletzungsmodell haben auch gezeigt, dass die Reparatur nicht unmittelbar nach einer Nervenverletzung durchgeführt werden muss. Die epineurale Wiederherstellung mit PEG 3,35 kD-Behandlung kann bis zu 24 Stunden nach der Verletzung durchgeführt werden, und postoperative CAPs werden bei allen mit PEG 3,35 kD behandelten Tieren erhalten (n = 3, Daten nicht gezeigt). Das bemerkenswerte Ergebnis ist, dass PEG im 24-Stunden-Verletzungsmodell das Verhaltensergebnis, gemessen 72 Stunden nach der Operation, signifikant verbessert.

Basierend auf den veröffentlichten Berichten und unseren eigenen In-vivo-Studien zeigen wir, dass die PEG-basierte Reparatur CAPs sofort wiederherstellen und die funktionelle Erholung nach einer Verletzung erheblich verbessern kann. Diese präklinischen Ergebnisse deuten darauf hin, dass wir eine neuartige Therapie anbieten können, die an Menschen getestet werden kann, die eine vollständige Durchtrennung eines peripheren Nervs erlitten haben. Das Patientenrisiko wird minimiert, da wir die PEG-unterstützte Fusionstechnik optimiert haben, um häufig verwendete, von der FDA zugelassene Medikamente, Lösungen und Elektrolyte zu verwenden, um die Standard-Neurorrhaphietechniken zu erweitern. Das experimentelle Protokoll beinhaltet eine 100%ige Durchtrennungsverletzung eines peripheren Nervs, gefolgt von einer Standard-Neurrhaphie. Die Reparatur wird dann zwei Minuten lang vorsichtig mit PEG gespült, und steriles Wasser wird in üblicher Weise verwendet, um das PEG wegzuspülen.

Die wahrscheinlichsten Szenarien, die die schnelle Wiederherstellung des zusammengesetzten Aktionspotentials (CAP) erklären, sind die schnelle Wiederherstellung des zytoplasmatischen Flusses innerhalb der Nerven, die schnelle Fähigkeit der Membranen zur Depolarisation und möglicherweise die Verhinderung der Wallerschen Degeneration.