Zenuwherstel met behulp van hydrofiele polymeren om onmiddellijke fusie van gescheiden axonen en snelle terugkeer van functie te bevorderen

Onze eigen preklinische dierstudies zijn ontworpen om te profiteren van PEG. We hebben de fusogene eigenschappen van PEG gebruikt en dit heeft ons in staat gesteld om een ​​snel en beslissend elektrofysiologisch herstel aan te tonen van ofwel gekneusde ofwel volledig doorgesneden heupzenuwen in een algemeen aanvaard zoogdiermodel voor perifere zenuwbeschadiging (Bittner et al JSR 2012).

Onlangs hebben we eerder gepubliceerde zoogdiertechnieken aangepast. Ons doel was om laboratoriumoplossingen die niet zijn goedgekeurd voor gebruik bij mensen te elimineren en te vervangen door direct verkrijgbare reagentia die gewoonlijk worden gebruikt in klinische toepassingen. PEG is commercieel verkrijgbaar in vele moleculaire formuleringen en onze eerdere experimenten met PEG hebben een molecuulgewicht van 2 kD. Helaas is dit molecuulgewicht niet goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor menselijk gebruik. In onze meer recente preklinische onderzoeken hebben we aangetoond dat PEG 3,35 kD, het belangrijkste ingrediënt in de veelgebruikte cathartic die bekend staat als MiraLAX© (MERCK; Whitehouse Station, NJ), in feite een superieure fusie genereert ten opzichte van PEG 2KD in een model met een doorgesneden zenuw. Zo werd de klinische proef die de basis vormt van dit voorstel ontwikkeld met de door de FDA goedgekeurde 3,35 kD PEG en deze twee andere door de FDA goedgekeurde oplossingen.

Aanvullende studies in ons complexe zenuwbeschadigingsmodel hebben ook aangetoond dat de reparatie niet onmiddellijk na zenuwbeschadiging hoeft te worden uitgevoerd. Epineuraal herstel met PEG 3,35 kD-behandeling kan worden uitgevoerd tot 24 uur na verwonding en postoperatieve CAP's worden verkregen bij alle met PEG 3,35 kD behandelde dieren (n=3, gegevens niet getoond). De opmerkelijke bevinding is dat in het 24-uurs letselmodel PEG de gedragsuitkomst significant verbetert, gemeten 72 uur na de operatie.

Op basis van de gepubliceerde rapporten en onze eigen in-vivo-onderzoeken, tonen we aan dat herstel op basis van PEG CAP's onmiddellijk kan herstellen en het functionele herstel na een blessure aanzienlijk kan verbeteren. Deze preklinische bevindingen suggereren dat we een nieuwe therapie kunnen aanbieden om te testen bij mensen die een volledige doorsnijding van een perifere zenuw hebben ervaren. Het risico voor de patiënt wordt geminimaliseerd omdat we de PEG-gefaciliteerde fusietechniek hebben geoptimaliseerd om veelgebruikte door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen, oplossingen en elektrolyten te gebruiken ter aanvulling van standaard neurorrhaphy-technieken. Het experimentele protocol omvat 100% doorsnijding van een perifere zenuw, gevolgd door een standaard neurorrhaphy. De reparatie wordt vervolgens gedurende twee minuten voorzichtig geïrrigeerd met PEG en op standaardmanier wordt steriel water gebruikt om de PEG weg te spoelen.

De meest waarschijnlijke scenario's die het snelle herstel van het samengestelde actiepotentiaal (CAP) verklaren, zijn het snelle herstel van de cytoplasmastroom in de zenuwen, het snelle vermogen van membranen om te depolariseren en mogelijk het voorkomen van Walleriaanse degeneratie.