Neurologische Prognose von Patienten in therapeutischer Hypothermie nach Herzstillstand

Neurologische Prognose von Patienten in therapeutischer Hypothermie nach Herzstillstand

Hintergrund: In Dänemark erleiden jedes Jahr etwa 3000 Menschen einen Herzstillstand (CA). Nach CA ohne Blutfluss für mehr als fünf Minuten, zerebrale Ischämie, erzeugen freie Radikale zusammen mit anderen Mediatoren chemische Kaskaden während der Reperfusion, die zu zerebralen Verletzungen und oft schweren neurologischen Beeinträchtigungen führen.

Therapeutische Hypothermie (TH) ist zur Standardbehandlung von komatösen CA-Patienten geworden, und dies hat zu neuen Herausforderungen im Bereich der Prognose geführt, da sowohl die niedrige Temperatur an sich als auch die verwendeten Beruhigungs- und Entspannungsmedikamente, um den Patienten im Koma zu halten, dies beeinflussen vom Arzt durchgeführte Untersuchungen.

Dies erfordert eine Neubewertung der bestehenden prognostischen Untersuchungen und die Erfindung und Durchführung neuer.

Damit erwacht ein neues Bewusstsein für ein prognostisches Modell, das mehrere verschiedene Modalitäten umfasst, darunter SSEP, EEG, Biomarker und klinische Untersuchungen.

Das Ziel dieser Studie ist es, die Verwendung von EEG, SSEP, vier Biomarkern und fünf klinischen Untersuchungen und Beobachtungen zu bewerten. Wir werden unsere Patienten anhand der Glasgow-Pittsburgh Cerebral Performance Categories (CPC) bewerten.

EEG Die EEG-Analyse ist heute eine qualitative Analyse, die auf der Einschätzung eines ausgebildeten Facharztes basiert. Neue Methoden der EEG-Analyse basieren auf digitalen quantitativen Analysen und sind daher weniger empfindlich gegenüber zwischenmenschlichen Unterschieden und der Unsicherheit subjektiver Einschätzungen.

Die EEG-Reaktivität ist die beobachtete Veränderung im EEG in Verbindung mit einer Stimulation (z. B. schädlich oder auditiv) und ist ein vielversprechender Prädiktor für das Ergebnis bei CA-Patienten mit anoxischem Koma (1, 9). In dieser Studie werden wir Leistungsspektralanalysen zur Beurteilung der EEG-Reaktivität einsetzen und den prognostischen Wert von Leistungsanalysen in den vier Frequenzbändern Delta, Theta, Alpha und Beta untersuchen.

Bestimmte EEG-Muster, die malignen Muster, sind Prädiktoren für ein schlechtes neurologisches Ergebnis:

1. Burst-Suppression-Muster mit Entladungen epileptiformer Aktivität. (1).
2. Generalisierte Unterdrückung (17).
3. Isoelektrisches EEG-Muster (17).
4. Elektroenzephalographischer Status epilepticus (ESE) auf flachem Hintergrund.

Hypothesen:

1. Die Reaktivität lässt sich quantitativ im EEG mittels Power-Spektrum-Analyse messen und mit dem Outcome nach 6 Monaten über die CPC-Skala dichotomisiert in gutes (CPC 1-2) und schlechtes (CPC 3-5) Outcome korrelieren.
2. Das EEG hat den gleichen prädiktiven Wert für gute und schlechte Ergebnisse in der 48-Stunden-Gruppe im Vergleich zur 24-Stunden-Gruppe unter Verwendung der dichotomisierten CPC-Skala nach 6 Monaten.

SSEP: Somatosensory Evoked Potentials ist eine Untersuchung, bei der der Nervus medianus stimuliert und die kortikale Reaktion (N20) bewertet wird. Bilaterales Fehlen der N20-Komponente eines SSEP ist, mit einer Ausnahme, ausnahmslos mit einem schlechten Ergebnis verbunden, CPC 4-5 (1, 2, 7). SSEP behält seinen hohen prädiktiven Wert für ein schlechtes Ergebnis während Hypothermie (7, 15) und es wird nur ein Fall beschrieben, in dem ein Patient die N20-Reaktion nach einer anfänglichen bilateral fehlenden Reaktion wiedererlangt hat, gemessen nach 24 Stunden Hypothermie (106).

SSEP ist eine widerstandsfähigere Untersuchung als das EEG bezüglich Medikamenten- und Stoffwechselentgleisungen und daher prognostisch zuverlässiger, wenn das Ansprechen ausbleibt (1).

Hypothese: Der prädiktive Wert des beidseitigen Ausbleibens einer SEP-Reaktion für Tod oder Wachkoma (CPC4-5) beträgt 100 % nach 24, 48 und 72 Stunden in beiden Gruppen (24- und 48-stündige Hypothermie).

Neurologische Untersuchung: Der Hirnstamm ist widerstandsfähiger gegen Hypoxie als die Großhirnrinde, weshalb ein Fehlen von Hirnstammreflexen ein guter Prädiktor für ein schlechtes Ergebnis bei komatösen Patienten ist. Mehrere Studien haben gezeigt, dass das Vorhandensein von Myoklonien oder Krampfanfällen und das Fehlen von Hornhaut-, Licht- und okulozephalen Reflexen zusammen mit dem Fehlen einer motorischen Reaktion auf schädliche Reize stark mit schweren neurologischen Defiziten, einem dauerhaften vegetativen Zustand oder dem Tod nach CA assoziiert ist (1, 12, fünfzehn). Unser Ziel ist es, den Einsatz dieser neurologischen Untersuchungen bei längerer Hypothermie von 48 Stunden zu validieren und den Unterschied in den Inzidenzen in den beiden Gruppen zu untersuchen.

Hypothese: Es gibt eine höhere Inzidenz fehlender Hirnstammreflexe in der 24-Stunden-Gruppe im Vergleich zu der 48-Stunden-Gruppe, die nach 72 Stunden ausgewertet wurde.

Biochemische Marker:

Spezifische biochemische Marker haben nachweislich einen besseren Vorhersagewert als viele klinische Untersuchungen bei der Vorhersage eines schlechten Ergebnisses bei Patienten, die nach einer Herz-Lungen-Wiederbelebung (CPR) bewusstlos bleiben. Insbesondere neuronenspezifische Enolase (NSE) und S-100B wurden bei der Prognose des komatösen CA-Patienten verwendet (3, 4, 8, 74, 14). Cut-off-Werte mit einem Vorhersagewert für ein schlechtes Ergebnis von 100 % wurden vorgeschlagen, aber aufgrund der geringen Anzahl von Patienten in den meisten Studien und der Uneinigkeit darüber, welcher biochemische Marker der beste ist, wurden neue Studien einschließlich NSE und S-100B hinzugefügt mit dem Testen neuer biochemischer Marker sind erforderlich. In dieser Studie möchten wir die beiden neuen biochemischen Marker Copeptin und NT-proBNP mit NSE und S-100B vergleichen.

Copeptin wird als Reaktion auf Stress freigesetzt und ist ein empfindlicher und stabiler Ersatzmarker für die Freisetzung von Arginin-Vasopressin. Die Messung des Copeptinspiegels hat sich als vielversprechender prognostischer Marker bei Patienten mit CA und therapeutischer Hypothermie erwiesen (16).

Natriuretisches Peptid vom B-Typ (BNP) ist ein kardiales Neurohormon, das im ventrikulären Myokard synthetisiert und als Reaktion auf ventrikuläre Expansion und Drucküberlastung ausgeschüttet wird (11). Es hat sich gezeigt, dass der BNP-Spiegel bei der Ankunft in der Notaufnahme bei Patienten, die am Post-Reanimations-Syndrom sterben, signifikant höher ist, d. h. wenn eine Reperfusion von ischämischem Gewebe auftritt und Zytokine und Endotoxine im gesamten Organismus verteilt werden, was zu einem Abfall des Herzzeitvolumens führt und zerebraler Durchblutung. Die Fähigkeit von BNP, den Grad des Post-Reanimation-Syndroms vorherzusagen, macht es daher zu einem vielversprechenden neurologischen biochemischen Marker (5).

NSE wird aufgrund einer neuronalen Schädigung freigesetzt, und eine Beeinträchtigung der Integrität der Blut-Hirn-Schranke kann durch die Freisetzung von NSE in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und schließlich in das Blut nachgewiesen werden. Anstiege der CSF- und Serum-NSE-Spiegel wurden nach Schlaganfall, Hirnverletzung und CA berichtet (80). Bei Verwendung mit GCS und SEP hat sich gezeigt, dass NSE den Vorhersagewert für das neurologische Ergebnis erhöht (8).

Protein S100 beta (S100B) wird hauptsächlich in menschlichen Astrogliazellen exprimiert und ist ein Surrogatmarker für neuronale Schäden (13). S-100B steigt schnell nach der CA auf seine Spitzenkonzentration an, daher spiegelt eine konstante Erhöhung des S100B-Spiegels im Serum seine kontinuierliche Freisetzung aus beschädigtem Gewebe wider und sagt ein schlechtes Ergebnis voraus (13). S-100B dient als prognostischer Prädiktor innerhalb von 24 Stunden nach CA und damit zu einem früheren Zeitpunkt als andere Faktoren wie NSE (4).

Unser Ziel ist es, die neuen prognostischen Marker Copeptin und NT-proBNP im Vergleich zu NSE und S-100B bei Patienten zu untersuchen, die mit therapeutischer Hypothermie nach CA behandelt wurden.

Hypothesen:

1. 48 Stunden therapeutische Hypothermie reduzieren die Gesamtfreisetzung von NSE und S-100B im Vergleich zu 24 Stunden gemessen als Fläche unter der Kurve von 24 auf 72 Stunden.
2. Die Gesamtfreisetzung von NT-proBNP und Copeptin, gemessen als Fläche unter der Kurve (AUC), korreliert signifikant mit dem neurologischen Ergebnis (dichotomisierter CPC-Score) nach 6 Monaten.
3. Es sollte ein Cut-off-Wert für Copeptin und NT-proBNP aus Proben gefunden werden, die bei der Ankunft im Krankenhaus entnommen wurden, der ein gutes (CPC1-2) oder schlechtes (CPC 3-5) Ergebnis mit einer falsch-positiven Rate von 0 % vorhersagen kann.

Material und Methoden: EEG und SEP werden bei Patienten 1: 12–24 h nach Erreichen der Zieltemperatur (T0, 33 Grad Celsius), 2: 36–48 h und 3: 72–96 h nach T0 nur bei komatösen Patienten durchgeführt. Während der EEG-Aufzeichnung werden drei Sequenzen von 30 Sekunden mit schädlicher Stimulation markiert und werden später in der quantitativen Leistungsspektralanalyse zur Beurteilung der Reaktivität verwendet. Alle EEGs werden so bald wie möglich nach der Aufzeichnung von einem Neurophysiologen beurteilt, um zu sehen, ob ESE vorliegt, und wenn ja, wird der behandelnde Arzt sofort benachrichtigt. Die endgültige Auswertung des EEG erfolgt zu einem späteren Zeitpunkt verblindet.

Bei der Analyse des EEG werden wir gutartige und bösartige Muster katalogisieren, indem wir teilweise Rossettis (9) einfache und operative Methode anwenden und die folgenden Parameter bewerten: Reaktivität auf schädliche Stimulation, kontinuierliche Hintergrundaktivität und ESE.

Nach 6 Monaten werden unsere Patienten in die Glasgow-Pittsburgh Cerebral Performance-Kategorien (CPC) eingeteilt, in denen 1 = gute Genesung, 2 = mäßige Behinderung, 3 = schwere Behinderung mit Abhängigkeit von Aktivitäten des täglichen Lebens, 4 = vegetativer Zustand und 5 = Tod.

SEP: Kortikale N20-Antworten von N. medianus-SEPs werden mit Standardverfahren während Hypothermie aufgezeichnet. Die SEP wird maximal 3 Mal bei jedem Patienten wie oben beschrieben durchgeführt. Aufzeichnungen werden von einem Neurophysiologen bewertet und als „abwesend“ (beidseitig fehlende kortikale N20-Antworten nach linker und rechter N. medianus-Stimulation, bei Vorhandensein eines zervikalen Potentials), „vorhanden“ (kortikale N20-Antwort mindestens vorhanden) dokumentiert 1 Seite) oder ''unbestimmbar'' (technisch unzureichende Aufnahme). Nicht bestimmbare SEP-Ergebnisse gelten als vorhanden

Die ausgewählten Untersuchungen und Analysen sind neben der Leistungsspektralanalyse bekannte Standarduntersuchungen und werden routinemäßig in Krankenhäusern auf der ganzen Welt durchgeführt. EEG und SEP werden vom Medizinstudenten Kristoffer Nøhr und dem Arzt Christophe Duez durchgeführt. Die Interpretation erfolgt durch einen Neurophysiologen und Christophe Duez wird zunehmend daran teilnehmen.

Biochemische Marker: NT-proBNP, NSE, S-100B und Copeptin werden alle bei Krankenhausaufnahme, 24 Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden, genommen. NT-proBNP wird außerdem um 96h gemessen.

Verblindung: Das EEG ist für den behandelnden Arzt verblindet, sofern keine ESE vorliegt. Alle primären SEP sind gegenüber dem behandelnden Arzt verblindet. Wenn SEP um 72 Uhr durchgeführt wird, ist es entblindet. Alle biochemischen Marker sind verblindet.

Statistische Analyse: Die QEEG-Studie ist eine Studie einer neuen Methode im Zusammenhang mit CA und Daten sind daher nicht für eine statistische Analyse verfügbar. Wenn es keinen Unterschied im Ergebnis zwischen der 24-Stunden- und der 48-Stunden-Gruppe gibt, werden wir unsere Daten zusammenfassen und wenn nicht, werden wir jede Gruppe separat analysieren.

Ziel der Studie zu klinisch-neurologischen Untersuchungen, klassischem EEG und biochemischen Proben wird es sein, neue Hypothesen zu generieren, da unsere Aussagekraft nicht stark genug ist, wenn wir jede Untersuchung einzeln bewerten. Wir glauben jedoch immer noch, dass die Untersuchungen für die Untersuchung des additiven Effekts einer multimodalen Untersuchung sehr relevant sind, und nicht viele Studien haben eine so wichtige Anzahl von Untersuchungen innerhalb derselben Studie untersucht. Darüber hinaus liegen uns keine Daten dieser Art zu Patienten vor, die mit einer verlängerten Hypothermie von 48 Stunden behandelt wurden, da dies noch nie in einer randomisierten Studie durchgeführt wurde.

Es wird möglich sein, 100 Patienten in 2 Jahren in die Studie aufzunehmen, basierend auf dem Patientenstrom des Universitätskrankenhauses Aarhus, und wir glauben, dass 50 Patienten in jeder Gruppe für eine grundlegende Validierung etablierter sowie neuer Untersuchungen ausreichen werden bilden eine Grundlage für die Generierung neuer Hypothesen.

Prognosestudien dieser Art wurden bisher in Dänemark noch nicht durchgeführt und wir sehen in dieser Patientengruppe eine einmalige Gelegenheit, eine Grundlage für neue Studien im Bereich der Neuroprognostik in der Notfallmedizin und Intensivmedizin zu schaffen.

Dieses Protokoll wurde mit biostatistischer Unterstützung erstellt.

Perspektive: Ziel dieser Studie ist es, zum Verständnis beizutragen, wie sich eine längere Dauer der therapeutischen Hypothermie auf einige der in der neurologischen Prognose nach CA eingesetzten Untersuchungen auswirkt.

In Zukunft erwarten wir, dass EEG, klinische SEP-Untersuchung und biochemische Marker ein stärker integrierter Bestandteil einer schnelleren und präziseren neurologischen Prognose werden, um den Arzt bei seinen Entscheidungen über das Absetzen einer Intensivtherapie zu leiten. Dies wird auf vielen Ebenen von Vorteil sein, da die finanziellen Auswirkungen der Pflege von Patienten in einem vegetativen Zustand oder einer anhaltenden Bewusstseinsstörung erheblich sind, Familienmitglieder sich danach sehnen zu wissen, welche funktionellen Ergebnisse sie von ihren Angehörigen erwarten können und vielleicht am wichtigsten; den Patienten selbst können Leiden und eine unfruchtbare Fortsetzung der Therapie erspart werden.