Neurologische prognose van patiënten met therapeutische hypothermie na hartstilstand

Neurologische prognose van patiënten met therapeutische hypothermie na hartstilstand

Achtergrond: In Denemarken krijgen jaarlijks ongeveer 3000 mensen een hartstilstand (CA). Na CA zonder bloedstroom gedurende meer dan vijf minuten, creëren cerebrale ischemie, vrije radicalen samen met andere mediatoren chemische cascades tijdens reperfusie die resulteren in hersenbeschadiging en vaak ernstige neurologische stoornissen.

Therapeutische hypothermie (TH) is de standaardbehandeling geworden van comateuze CA-patiënten en dit heeft geleid tot nieuwe uitdagingen op het gebied van prognose, omdat zowel de lage temperatuur op zich als de kalmerende en ontspannende medicijnen die worden gebruikt om de patiënt in coma te houden, de onderzoeken uitgevoerd door de arts.

Dit vraagt ​​om een ​​herevaluatie van de bestaande prognostische onderzoeken en de uitvinding en implementatie van nieuwe.

Een nieuw bewustzijn voor een prognostisch model met verschillende modaliteiten, waaronder SSEP, EEG, biomarkers en klinische onderzoeken, ontwaakt dus.

Het doel van deze studie is het evalueren van het gebruik van EEG, SSEP, vier biomarkers en vijf klinische onderzoeken en observaties. We zullen onze patiënten evalueren met behulp van de Glasgow-Pittsburgh Cerebral Performance Categories (CPC).

EEG De EEG-analyse is vandaag een kwalitatieve analyse gebaseerd op de beoordeling van een opgeleide specialist. Nieuwe methoden van EEG-analyse zijn gebaseerd op digitale kwantitatieve analyses en daardoor minder gevoelig voor interpersoonlijke verschillen en de onzekerheid van subjectieve beoordelingen.

EEG-reactiviteit is de waargenomen verandering in EEG gekoppeld aan een stimulatie (fx schadelijk of auditief) en is een veelbelovende voorspeller van de uitkomst van CA-patiënt met anoxische coma (1, 9). In deze studie zullen we vermogens-spectrale analyses gebruiken bij de beoordeling van EEG-reactiviteit en de prognostische waarde van vermogensanalyses in de vier frequentiebanden delta, theta, alfa en bèta onderzoeken.

Bepaalde EEG-patronen, de kwaadaardige patronen, zijn voorspellers van een slechte neurologische uitkomst:

1. burst-onderdrukkingspatroon met ontladingen van epileptiforme activiteit. (1).
2. Gegeneraliseerde onderdrukking (17).
3. Iso-elektrisch EEG-patroon (17).
4. Elektro-encefalografische status epilepticus (ESE) op een vlakke achtergrond.

Hypothesen:

1. Het is mogelijk om de reactiviteit kwantitatief te meten in het EEG met behulp van vermogensspectrumanalyses en het kan worden gecorreleerd aan de uitkomst na 6 maanden met behulp van de CPC-schaal, gedichotomiseerd in goede (CPC 1-2) en slechte (CPC 3-5) uitkomst.
2. EEG heeft dezelfde voorspellende waarde voor goed en slecht resultaat in de 48-uursgroep in vergelijking met de 24-uursgroep met behulp van de gedichotomiseerde CPC-schaal na 6 maanden.

SSEP: Somatosensory Evoked Potentials is een onderzoek waarbij de nervus medianus wordt gestimuleerd en de corticale respons (N20) wordt beoordeeld. Bilaterale afwezigheid van de N20-component van een SSEP wordt, op één uitzondering na, altijd geassocieerd met een slechte uitkomst, CPC 4-5 (1, 2, 7). SSEP handhaaft zijn hoge voorspellende waarde voor een slecht resultaat tijdens hypothermie (7, 15) en er wordt slechts één geval beschreven waarin een patiënt de N20-respons heeft herwonnen na een initiële bilateraal afwezige respons gemeten na 24 uur hypothermie (106).

SSEP is een meer robuust onderzoek dan het EEG met betrekking tot medicatie en metabole onevenwichtigheden en daarom prognostisch betrouwbaarder wanneer de respons afwezig is (1).

Hypothese: De voorspellende waarde van bilaterale afwezigheid van SEP-respons voor overlijden of permanente vegetatieve toestand (CPC4-5) is 100% na 24, 48 en 72 uur in beide groepen (24 uur en 48 uur hypothermie).

Neurologisch onderzoek: de hersenstam is beter bestand tegen hypoxie dan de hersenschors. Daarom is de afwezigheid van hersenstamreflexen een goede voorspeller van een slechte uitkomst bij comateuze patiënten. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat de aanwezigheid van myoclonieën of epileptische aanvallen en de afwezigheid van cornea-, licht- en oculocephalische reflexen, samen met de afwezigheid van motorische respons op schadelijke stimulatie, sterk geassocieerd is met ernstige neurologische uitval, permanente vegetatieve toestand of overlijden na CA (1, 12, 15). Ons doel is om het gebruik van deze neurologische onderzoeken te valideren bij langdurige hypothermie van 48 uur en om het verschil in incidentie in de twee groepen te onderzoeken.

Hypothese: Er is een hogere incidentie van afwezige hersenstamreflexen in de 24-uursgroep in vergelijking met de 48-uursgroep die na 72 uur werd beoordeeld.

Biochemische markers:

Van specifieke biochemische markers is aangetoond dat ze een betere voorspellende waarde hebben dan veel klinische onderzoeken bij het voorspellen van een slechte uitkomst bij patiënten die bewusteloos blijven na cardiopulmonale reanimatie (CPR). Vooral neuronspecifieke enolase (NSE) en S-100B zijn gebruikt bij de prognose van de comateuze CA-patiënt (3, 4, 8, 74, 14). Afkapwaarden met een voorspellende waarde voor een slechte uitkomst van 100% zijn voorgesteld, maar vanwege het kleine aantal patiënten in de meeste onderzoeken en het niet eens worden over welke biochemische marker de beste is, zijn nieuwe onderzoeken, waaronder NSE en S-100B, samen met met het testen van nieuwe biochemische merkers nodig zijn. In deze studie willen we de twee nieuwe biochemische markers Copeptin en NT-proBNP vergelijken met NSE en S-100B.

Copeptine komt vrij als reactie op stress en is een gevoelige en stabiele surrogaatmarker voor de afgifte van arginine-vasopressine. Meting van copeptinespiegels is veelbelovend gebleken als prognostische marker bij patiënten met CA en therapeutische hypothermie (16).

B-type Natriuretisch peptide (BNP) is een cardiaal neurohormoon dat wordt gesynthetiseerd in het ventriculaire myocardium en wordt uitgescheiden als reactie op ventriculaire expansie en drukoverbelasting (11). Het is aangetoond dat het BNP-niveau bij aankomst op de spoedeisende hulp aanzienlijk hoger is bij patiënten die sterven aan het post-reanimatiesyndroom, dat is wanneer reperfusie van ischemisch weefsel optreedt en cytokines en endotoxines door het organisme worden verspreid, wat resulteert in een daling van het hartminuutvolume en cerebrale doorbloeding. Het vermogen van BNP om de mate van post-reanimatiesyndroom te voorspellen, maakt het daarom een ​​veelbelovende neurologische biochemische marker (5).

NSE komt vrij vanwege neuronale schade en aantasting van de integriteit van de bloed-hersenbarrière kan worden gedetecteerd door het vrijkomen van NSE in cerebrospinale vloeistof (CSF) en uiteindelijk in het bloed. Verhogingen van CSF en serum NSE-spiegels zijn gemeld na een beroerte, hersenletsel en CA (80). Bij gebruik met GCS en SEP is aangetoond dat NSE de voorspellende waarde voor neurologische uitkomst vergroot (8).

Proteïne S100 beta (S100B) komt voornamelijk tot expressie in menselijke astrogliale cellen en is een surrogaatmarker voor neuronale schade (13). S-100B stijgt snel naar zijn piekconcentratie na de CA, dus een constante verhoging van het S100B-niveau in serum weerspiegelt de continue afgifte van beschadigd weefsel en voorspelt een slecht resultaat (13). S-100B dient als prognostische voorspeller binnen 24 uur na CA, en dus in een eerder stadium dan andere factoren zoals NSE (4).

Ons doel is om de nieuwe prognostische markers Copeptin en NT-proBNP te onderzoeken in vergelijking met NSE en S-100B bij patiënten die behandeld worden met therapeutische hypothermie na CA.

Hypothesen:

1. 48 uur therapeutische onderkoeling vermindert de totale afgifte van NSE en S-100B in vergelijking met 24 uur gemeten als oppervlakte onder de curve van 24 naar 72 uur.
2. De totale afgifte van NT-proBNP en Copeptine gemeten als oppervlakte onder de curve (AUC) is significant gecorreleerd met de neurologische uitkomst (gedichotomiseerde CPC-score) na 6 maanden.
3. Een afkapwaarde vinden voor copeptine en NT-proBNP uit monsters genomen bij aankomst in het ziekenhuis die een goed (CPC1-2) of slecht (CPC 3-5) resultaat kan voorspellen met een vals-positief percentage van 0%.

Materialen en methoden: EEG en SEP worden bij patiënten uitgevoerd op 1: 12-24 uur na het bereiken van de doeltemperatuur (T0, 33 graden Celsius), 2: 36-48 uur en 3: 72-96 uur na T0, alleen bij comateuze patiënten. Tijdens de EEG-opname worden drie reeksen van 30 seconden met schadelijke stimulatie gemarkeerd en deze zullen later worden gebruikt in de kwantitatieve vermogens-spectrale analyse om de reactiviteit te beoordelen. Alle EEG's worden zo spoedig mogelijk na de opname beoordeeld door een neurofysioloog om te kijken of ESE aanwezig is en zo ja, dan wordt de behandelend arts hiervan direct op de hoogte gesteld. De uiteindelijke interpretatie van het EEG zal in een later stadium geblindeerd gebeuren.

Bij het analyseren van het EEG zullen we goedaardige en kwaadaardige patronen catalogiseren, deels door de eenvoudige en operationele methode van Rossetti (9) te gebruiken en de volgende parameters te beoordelen: Reactiviteit op schadelijke stimulatie, continue achtergrondactiviteit en ESE.

Na 6 maanden worden onze patiënten ingedeeld in de Glasgow-Pittsburgh Cerebral Performance-categorieën (CPC), waarin 1 = goed herstel, 2 = matige handicap, 3 = ernstige handicap met afhankelijkheid van activiteiten in het dagelijks leven, 4 = vegetatieve toestand en 5 = overlijden.

SEP: Corticale N20-responsen van SEP's van de medianuszenuw worden geregistreerd met standaardprocedures tijdens hypothermie. SEP wordt maximaal 3 keer bij elke patiënt uitgevoerd zoals hierboven beschreven. Opnames worden beoordeeld door een neurofysioloog en gedocumenteerd als ''afwezig'' (bilateraal afwezige corticale N20-responsen na stimulatie van de linker en rechter medianuszenuw, in aanwezigheid van een cervicaal potentieel), ''aanwezig'' (corticale N20-respons aanwezig op ten minste 1 kant), of ''onbepaalbaar'' (technisch onvoldoende opname). Onbepaalbare SEP-resultaten worden als aanwezig beschouwd

De gekozen onderzoeken en analyses zijn, afgezien van de vermogensspectrumanalyse, bekende standaardonderzoeken en worden routinematig uitgevoerd in ziekenhuizen over de hele wereld. EEG en SEP worden uitgevoerd door geneeskundestudent Kristoffer Nøhr en arts Christophe Duez. De interpretatie wordt gedaan door een neurofysioloog en Christophe Duez zal steeds meer meewerken.

Biochemische markers: NT-proBNP, NSE, S-100B en Copeptin worden allemaal ingenomen bij ziekenhuisopname, 24u, 48u en 72u. NT-proBNP wordt bovendien genomen om 96u.

Blindering: EEG is blind voor de behandelend arts, tenzij ESE aanwezig is. Alle primaire SEP zijn geblindeerd voor de behandelend arts. Als SEP om 72 uur wordt uitgevoerd, is het niet geblindeerd. Alle biochemische markers zijn geblindeerd.

Statistische analyse: De QEEG-studie is een studie van een nieuwe methode in het kader van CA en gegevens zijn daarom niet beschikbaar voor statistische analyse. Als er geen verschil is in resultaat tussen de 24-uurs- en de 48-uursgroep, zullen we onze gegevens bundelen en zo niet, dan zullen we elke groep afzonderlijk analyseren.

Het doel van de studie over klinisch neurologische onderzoeken, klassieke EEG en biochemische monsters zal zijn om nieuwe hypothesen te genereren, aangezien onze vermogensbeoordelingen niet sterk genoeg zijn wanneer we elk onderzoek één voor één beoordelen. We zijn echter nog steeds van mening dat de onderzoeken zeer relevant zijn bij het onderzoeken van het additieve effect van een multimodaal onderzoek en niet veel studies hebben zo'n belangrijke reeks onderzoeken binnen hetzelfde onderzoek onderzocht. Bovendien hebben we geen gegevens van dit soort over patiënten die werden behandeld met langdurige hypothermie van 48 uur, aangezien dit nog nooit is gedaan in een gerandomiseerde studie.

Het zal mogelijk zijn om 100 patiënten in 2 jaar in te schrijven voor de studie op basis van de patiëntenstroom van het Universitair Ziekenhuis van Aarhus en we zijn van mening dat 50 patiënten in beide groepen voldoende zullen zijn voor een basisvalidatie van zowel gevestigde als nieuwe onderzoeken en om vormen een basis voor het genereren van nieuwe hypothesen.

Dergelijke prognostische studies zijn in Denemarken niet eerder uitgevoerd en wij zien een unieke kans in deze patiëntengroep om een ​​basis te leggen voor nieuwe studies op het gebied van neuroprognostiek in spoedeisende geneeskunde en intensive care.

Dit protocol is geschreven met biostatistische hulp.

Perspectief: Het doel van deze studie is bij te dragen aan het begrip van de invloed van een langere periode van therapeutische hypothermie op sommige onderzoeken die worden gebruikt bij neurologische prognostiek na CA.

In de toekomst verwachten we dat EEG, SEP klinisch onderzoek en biochemische markers een meer geïntegreerd onderdeel zullen worden van een snellere en nauwkeurigere neurologische prognose om de arts te begeleiden bij zijn beslissingen over stopzetting van intensieve therapie. Dit zal op veel niveaus van voordeel zijn, omdat de financiële implicaties van de zorg voor patiënten in een vegetatieve toestand of langdurig verminderd bewustzijn aanzienlijk zijn, familieleden ernaar verlangen te weten welk functioneel resultaat ze van hun dierbaren kunnen verwachten en misschien wel het belangrijkste; de patiënten zelf kunnen lijden en een onvruchtbare voortzetting van de therapie worden bespaard.