Neurologisk prognose af patienter i terapeutisk hypotermi efter hjertestop

Neurologisk prognosticering af patienter i terapeutisk hypotermi efter hjertestop

Baggrund: I Danmark lider cirka 3000 mennesker af hjertestop (CA) hvert år. Efter CA uden blodgennemstrømning i mere end fem minutter, skaber cerebral iskæmi, frie radikaler sammen med andre mediatorer kemiske kaskader under reperfusion, der resulterer i cerebral skade og ofte alvorlig neurologisk svækkelse.

Terapeutisk hypotermi (TH) er blevet standardbehandling af komatøse CA-patienter, og det har ført til nye udfordringer inden for prognosticeringsområdet, fordi både den lave temperatur i sig selv og de beroligende og afslappende lægemidler, der bruges til at holde patienten i koma, påvirker undersøgelser udført af klinikeren.

Dette kræver en revurdering af de eksisterende prognostiske undersøgelser og opfindelsen og implementeringen af ​​nye.

En ny bevidsthed om en prognostisk model, der involverer flere forskellige modaliteter, herunder SSEP, EEG, biomarkører og kliniske undersøgelser er således ved at vågne.

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere brugen af ​​EEG, SSEP, fire biomarkører og fem kliniske undersøgelser og observationer. Vi vil evaluere vores patienter ved hjælp af Glasgow-Pittsburgh Cerebral Performance Categories (CPC).

EEG EEG-analysen er i dag en kvalitativ analyse baseret på vurdering af en uddannet speciallæge. Nye metoder til EEG-analyse er baseret på digitale kvantitative analyser og derfor mindre følsomme over for interpersonelle forskelle og usikkerheden ved subjektive vurderinger.

EEG-reaktivitet er den observerede ændring i EEG forbundet med en stimulation (fx skadelig eller auditiv) og er en lovende prædiktor for udfaldet vedrørende CA-patienter med anoxisk koma (1, 9). I dette studie vil vi bruge effekt-spektrale analyser i vurderingen af ​​EEG-reaktivitet og undersøge den prognostiske værdi af effektanalyser i de fire frekvensbånd delta, theta, alfa og beta.

Visse EEG-mønstre, de ondartede mønstre, er forudsigere for dårligt neurologisk resultat:

1. burst-suppression mønster med udledninger af epileptiform aktivitet. (1).
2. Generaliseret undertrykkelse (17).
3. Isoelektrisk EEG-mønster (17).
4. Elektroencefalografisk status epilepticus (ESE) på en flad baggrund.

Hypoteser:

1. Det er muligt at måle reaktivitet kvantitativt i EEG'et ved hjælp af effektspektrumanalyser, og det kan korreleres til resultatet efter 6 måneder ved at bruge CPC-skalaen opdelt i godt (CPC 1-2) og dårligt (CPC 3-5) resultat.
2. EEG har den samme prædiktive værdi for godt og dårligt resultat i 48-timers-gruppen sammenlignet med 24-timers-gruppen ved brug af den dikotomiserede CPC-skala efter 6 måneder.

SSEP: Somatosensory Evoked Potentials er en undersøgelse, hvor medianusnerven stimuleres og kortikal respons (N20) vurderes. Bilateralt fravær af N20-komponenten i et SSEP er, med én undtagelse, uvægerligt forbundet med dårligt resultat, CPC 4-5 (1, 2, 7). SSEP bibeholder sin høje prædiktive værdi for dårligt udfald under hypotermi (7, 15), og kun ét tilfælde er beskrevet, hvor en patient har genvundet N20-responset efter et initialt bilateralt fraværende respons målt efter 24 timers hypotermi (106).

SSEP er en mere hårdfør undersøgelse end EEG vedrørende medicinering og metaboliske ubalancer og derfor mere prognostisk pålidelig, når responsen er fraværende (1).

Hypotese: Den prædiktive værdi af bilateralt fravær af SEP-respons for død eller permanent vegetativ tilstand (CPC4-5) er 100 % efter 24, 48 og 72 timer i begge grupper (24 timer og 48 timers hypotermi).

Neurologisk undersøgelse: Hjernestammen er mere modstandsdygtig over for hypoxi end hjernebarken, hvorfor fravær af hjernestammereflekser er en god forudsigelse for dårligt udfald hos patienter i koma. Adskillige undersøgelser har vist, at tilstedeværelse af myoklonier eller kramper og fravær af hornhinde-, lys- og oculocephalic reflekser sammen med fravær af motorisk respons på skadelig stimulation er stærkt forbundet med alvorlige neurologiske mangler, permanent vegetativ tilstand eller død efter CA (1, 12, 15). Vores mål er at validere brugen af ​​disse neurologiske undersøgelser ved langvarig hypotermi på 48 timer og at undersøge forskellen i forekomster i de to grupper.

Hypotese: Der er en højere forekomst af manglende hjernestammereflekser i 24-timersgruppen sammenlignet med 48-timersgruppen vurderet efter 72 timer.

Biokemiske markører:

Specifikke biokemiske markører har vist sig at have bedre prædiktiv værdi end mange kliniske undersøgelser til forudsigelse af dårligt resultat hos patienter, der forbliver bevidstløse efter hjerte-lunge-redning (CPR). Især neuron-specifik enolase (NSE) og S-100B er blevet brugt til prognosticering af den komatøse CA-patient (3, 4, 8, 74, 14). Afskæringsværdier med en forudsigelig værdi for dårligt resultat på 100 % er blevet foreslået, men på grund af det lille antal patienter i de fleste undersøgelser og manglende enighed om, hvilken biokemisk markør der er den bedste, nye undersøgelser, herunder NSE og S-100B med test af nye biokemiske markører er nødvendige. I denne undersøgelse ønsker vi at sammenligne de to nye biokemiske markører Copeptin og NT-proBNP med NSE og S-100B.

Copeptin frigives som reaktion på stress og er en følsom og stabil surrogatmarkør for frigivelse af arginin vasopressin. Måling af copeptinniveauer har vist sig at være lovende som en prognostisk markør hos patienter med CA og terapeutisk hypotermi (16).

B-type natriuretisk peptid (BNP) er et hjerteneurohormon syntetiseret i det ventrikulære myokardium og udskilt som et svar på ventrikulær ekspansion og trykoverbelastning (11). BNP-niveauet ved ankomst til skadestuen har vist sig at være signifikant højere blandt patienter, der dør af post-genoplivningssyndrom, hvilket er, når der opstår reperfusion af iskæmisk væv, og cytokiner og endotoksiner spredes i hele organismen, hvilket resulterer i et fald i hjertevolumen og cerebral blodgennemstrømning. BNPs evne til at forudsige graden af ​​post-genoplivningssyndrom gør det derfor til en lovende neurologisk biokemisk markør (5).

NSE frigives på grund af neuronal skade, og svækkelse af blod-hjernebarrierens integritet kan påvises ved frigivelse af NSE til cerebrospinalvæske (CSF) og til sidst i blodet. Stigninger i CSF og serum NSE-niveauer er blevet rapporteret efter slagtilfælde, hjerneskade og CA (80). Når det bruges sammen med GCS og SEP, har NSE vist sig at øge den forudsigelige værdi for neurologiske udfald (8).

Protein S100 beta (S100B) udtrykkes hovedsageligt i humane astrogliaceller og er en surrogatmarkør for neuronal skade (13). S-100B stiger til sin peak-koncentration hurtigt efter CA, og konstant forhøjelse af S100B-niveauet i serum afspejler dets kontinuerlige frigivelse fra beskadiget væv og forudsiger dårligt resultat (13). S-100B fungerer som en prognostisk prædiktor inden for 24 timer efter CA, og dermed på et tidligere stadium end andre faktorer som NSE (4).

Vores mål er at undersøge de nye prognostiske markører Copeptin og NT-proBNP sammenlignet med NSE og S-100B hos patienter behandlet med terapeutisk hypotermi efter CA.

Hypoteser:

1. 48 timers terapeutisk hypotermi reducerer den totale frigivelse af NSE og S-100B sammenlignet med 24 timer målt som areal under kurven fra 24 til 72 timer.
2. Den totale frigivelse af NT-proBNP og Copeptin målt som areal under kurven (AUC) er signifikant korreleret til neurologisk udfald (dikotomiseret CPC-score) efter 6 måneder.
3. At finde en afskæringsværdi for copeptin og NT-proBNP fra prøver taget ved ankomst til hospitalet, som kan forudsige godt (CPC1-2) eller dårligt (CPC 3-5) resultat med en falsk positiv rate på 0 %.

Materialer og metoder: EEG og SEP udføres på patienter 1: 12-24 timer efter opnåelse af måltemperatur (T0, 33 grader celsius), 2: 36-48 timer og 3: 72-96 timer efter T0 kun på komatøse patienter. Under EEG-optagelsen er tre sekvenser på 30 sekunder med skadelig stimulering markeret og vil blive brugt senere i den kvantitative effektspektrale analyse til at vurdere reaktivitet. Alle EEG'er vurderes af en neurofysiolog så hurtigt som muligt efter optagelsen for at se, om ESE er til stede, og i så fald vil den behandlende læge blive underrettet med det samme. Den endelige fortolkning af EEG'et vil blive udført blindet på et senere tidspunkt.

Ved analyse af EEG vil vi katalogisere benigne og ondartede mønstre dels ved at bruge Rossettis (9) enkle og operationelle metode og vurdere følgende parametre: Reaktivitet over for skadelig stimulation, kontinuerlig baggrundsaktivitet og ESE.

Efter 6 måneder vil vores patienter blive kategoriseret med Glasgow-Pittsburgh Cerebral Performance-kategorierne (CPC), hvor 1 = god bedring, 2 = moderat funktionsnedsættelse, 3 = svær funktionsnedsættelse med afhængighed af daglig aktivitet, 4 = vegetativ tilstand og 5 = død.

SEP: Kortikale N20-reaktioner af mediannerve-SEP'er optages med standardprocedurer under hypotermi. SEP udføres maksimalt 3 gange på hver patient som beskrevet ovenfor. Optagelser vurderes af en neurofysiolog og dokumenteres som ''fraværende'' (bilateralt fraværende kortikale N20-reaktioner efter venstre og højre medianus nervestimulation, i nærværelse af et cervikalt potentiale), ''tilstede'' (kortikalt N20-respons til stede på mindst 1 side), eller ''ubestembar'' (teknisk utilstrækkelig optagelse). Ubestemmelige SEP-resultater anses for at være til stede

De valgte undersøgelser og analyser er, bortset fra effektspektral analyse, velkendte standardundersøgelser og udføres rutinemæssigt på hospitaler over hele verden. EEG og SEP udføres af medicinstuderende Kristoffer Nøhr og læge Christophe Duez. Tolkningen foretages af en neurofysiolog, og Christophe Duez vil deltage i stigende grad.

Biokemiske markører: NT-proBNP, NSE, S-100B og Copeptin tages alle ved hospitalsindlæggelse, 24 timer, 48 timer og 72 timer. NT-proBNP tages endvidere ved 96 timer.

Blindning: EEG er blindet for den behandlende læge, medmindre ESE er til stede. Alle primære SEP er blindet for den behandlende læge. Hvis SEP udføres kl. 72, er den afblændet. Alle biokemiske markører er blindede.

Statistisk analyse: QEEG-undersøgelsen er en undersøgelse af en ny metode i forbindelse med CA, og data er derfor ikke tilgængelige til statistisk analyse. Hvis der ikke er nogen forskel i resultatet mellem 24-timers- og 48-timers-gruppen, samler vi vores data, og hvis ikke, analyserer vi hver gruppe separat.

Formålet med undersøgelsen om kliniske neurologiske undersøgelser, klassiske EEG og biokemiske prøver vil være at generere nye hypoteser, da vores effektvurderinger ikke er stærke nok, når vi vurderer hver undersøgelse en efter en. Vi mener dog stadig, at undersøgelserne er yderst relevante, når man skal undersøge den additive effekt af en multimodal undersøgelse, og der er ikke mange undersøgelser, der har undersøgt en så vigtig mængde af undersøgelser inden for samme undersøgelse. Desuden har vi ingen data af denne art på patienter behandlet med langvarig hypotermi på 48 timer, da det aldrig er blevet gjort i et randomiseret forsøg.

Det vil være muligt at indskrive 100 patienter om 2 år i undersøgelsen baseret på patientflowet på Aarhus Universitetshospital, og vi mener, at 50 patienter i begge grupper vil være tilstrækkeligt til en grundlæggende validering af veletablerede undersøgelser såvel som nye og til at danne grundlag for at generere nye hypoteser.

Prognostiske undersøgelser af denne art er ikke tidligere udført i Danmark, og vi ser en enestående mulighed i denne patientgruppe for at skabe grundlag for nye undersøgelser inden for neuro-prognostik i Akutmedicin og Intensiv.

Denne protokol er skrevet med biostatistisk assistance.

Perspektiv: Formålet med denne undersøgelse er at bidrage til forståelsen af, hvordan en længere periode med terapeutisk hypotermi påvirker nogle af de undersøgelser, der anvendes i neurologisk prognostisk efter CA.

I fremtiden forventer vi, at EEG, SEP klinisk undersøgelse og biokemiske markører bliver en mere integreret del af en hurtigere og mere præcis neurologisk prognose for at vejlede lægen i hans beslutninger om seponering af intensiv terapi. Dette vil være til gavn på mange niveauer, fordi de økonomiske konsekvenser af pleje af patienter i en vegetativ tilstand eller langvarig svækket bevidsthed er betydelige, familiemedlemmer længes efter at vide, hvilket funktionelt resultat de kan forvente af deres kære og måske vigtigst; patienterne selv kan blive skånet for lidelse og ufrugtbar fortsættelse af terapien.