Prognosi neurologici di pazienti in ipotermia terapeutica dopo arresto cardiaco

Prognosi neurologici di pazienti in ipotermia terapeutica dopo arresto cardiaco

Contesto: in Danimarca, circa 3000 persone soffrono di arresto cardiaco (CA) ogni anno. Dopo CA senza flusso sanguigno per più di cinque minuti, ischemia cerebrale, i radicali liberi insieme ad altri mediatori creano cascate chimiche durante la riperfusione che provocano lesioni cerebrali e spesso gravi danni neurologici.

L'ipotermia terapeutica (TH) è diventata il trattamento standard dei pazienti con CA in coma e questo ha portato a nuove sfide nell'area della prognosi, perché sia ​​la bassa temperatura in sé che i farmaci sedativi e rilassanti usati per mantenere il paziente in coma, influenzano il esami eseguiti dal medico.

Ciò richiede una rivalutazione degli esami prognostici esistenti e l'invenzione e l'implementazione di nuovi.

Si sta quindi risvegliando una nuova consapevolezza verso un modello prognostico che coinvolge diverse modalità tra cui SSEP, EEG, biomarcatori ed esami clinici.

Lo scopo di questo studio è valutare l'uso di EEG, SSEP, quattro biomarcatori e cinque esami clinici e osservazioni. Valuteremo i nostri pazienti utilizzando le categorie di prestazioni cerebrali di Glasgow-Pittsburgh (CPC).

EEG L'analisi EEG è oggi un'analisi qualitativa basata sulla valutazione di uno specialista qualificato. I nuovi metodi di analisi EEG sono basati su analisi quantitative digitali e quindi meno sensibili alle differenze interpersonali e all'incertezza delle valutazioni soggettive.

La reattività EEG è il cambiamento osservato nell'EEG collegato a una stimolazione (fx nociva o uditiva) ed è un promettente predittore di esito riguardante il paziente CA con coma anossico (1, 9). In questo studio utilizzeremo analisi spettrali di potenza nella valutazione della reattività EEG e indagheremo il valore prognostico delle analisi di potenza nelle quattro bande di frequenza delta, theta, alfa e beta.

Alcuni pattern EEG, i pattern maligni, sono predittori di un cattivo esito neurologico:

1. pattern di burst-suppression con scariche di attività epilettiforme. (1).
2. Soppressione generalizzata (17).
3. Schema EEG isoelettrico (17).
4. Stato epilettico elettroencefalografico (ESE) su sfondo piatto.

Ipotesi:

1. È possibile misurare quantitativamente la reattività nell'EEG utilizzando analisi dello spettro di potenza e può essere correlata all'esito dopo 6 mesi utilizzando la scala CPC dicotomizzata in esito buono (CPC 1-2) e scarso (CPC 3-5).
2. L'EEG ha lo stesso valore predittivo per l'esito positivo e negativo nel gruppo di 48 ore rispetto al gruppo di 24 ore utilizzando la scala CPC dicotomizzata a 6 mesi.

SSEP: Potenziali evocati somatosensoriali è un esame in cui viene stimolato il nervo mediano e viene valutata la risposta corticale (N20). L'assenza bilaterale della componente N20 di un SSEP è, con un'eccezione, invariabilmente associata a un esito negativo, CPC 4-5 (1, 2, 7). La SSEP mantiene il suo alto valore predittivo per l'esito negativo durante l'ipotermia (7, 15) e viene descritto solo un caso in cui un paziente ha riacquistato la risposta N20 dopo un'iniziale risposta bilaterale assente misurata dopo 24 ore di ipotermia (106).

La SSEP è un esame più robusto dell'EEG per quanto riguarda i farmaci e gli squilibri metabolici e quindi più attendibile dal punto di vista prognostico quando la risposta è assente (1).

Ipotesi: il valore predittivo dell'assenza bilaterale di risposta SEP per morte o stato vegetativo permanente (CPC4-5) è del 100% a 24, 48 e 72 ore in entrambi i gruppi (24 e 48 ore di ipotermia).

Esame neurologico: il tronco cerebrale è più resistente all'ipossia rispetto alla corteccia cerebrale, motivo per cui l'assenza di riflessi del tronco cerebrale è un buon predittore di esito negativo nei pazienti in coma. Diversi studi hanno dimostrato che la presenza di mioclonie o convulsioni e l'assenza di riflessi corneali, luminosi e oculocefalici insieme all'assenza di risposta motoria alla stimolazione nociva è fortemente associata a gravi deficit neurologici, stato vegetativo permanente o morte dopo CA (1, 12, 15). Il nostro obiettivo è convalidare l'uso di questi esami neurologici in ipotermia prolungata di 48 ore e indagare la differenza di incidenza nei due gruppi.

Ipotesi: c'è una maggiore incidenza di riflessi del tronco encefalico assenti nel gruppo delle 24 ore rispetto al gruppo delle 48 ore valutato a 72 ore.

Marcatori biochimici:

È stato dimostrato che specifici marcatori biochimici hanno un valore predittivo migliore rispetto a molti esami clinici nella previsione di un esito sfavorevole nei pazienti che rimangono incoscienti dopo la rianimazione cardiopolmonare (RCP). Soprattutto l'enolasi neurone-specifica (NSE) e l'S-100B sono stati utilizzati nella prognosi del paziente con CA in coma (3, 4, 8, 74, 14). Sono stati suggeriti valori di cut-off con un valore predittivo per l'esito negativo del 100%, ma a causa del numero limitato di pazienti nella maggior parte degli studi e del mancato accordo su quale marcatore biochimico sia il migliore, nuovi studi tra cui NSE e S-100B insieme con test di nuovi marcatori biochimici sono necessari. In questo studio desideriamo confrontare i due nuovi marcatori biochimici Copeptin e NT-proBNP con NSE e S-100B.

La copeptina viene rilasciata in risposta allo stress ed è un marcatore surrogato sensibile e stabile per il rilascio di arginina vasopressina. La misurazione dei livelli di copeptina si è dimostrata promettente come marcatore prognostico nei pazienti con CA e ipotermia terapeutica (16).

Il peptide natriuretico di tipo B (BNP) è un neuroormone cardiaco sintetizzato nel miocardio ventricolare e secreto come risposta all'espansione ventricolare e al sovraccarico pressorio (11). Il livello di BNP all'arrivo al pronto soccorso ha dimostrato di essere significativamente più alto tra i pazienti che muoiono di sindrome post-rianimazione, che è quando si verifica la riperfusione del tessuto ischemico e le citochine e le endotossine si diffondono in tutto l'organismo con conseguente calo della gittata cardiaca e il flusso sanguigno cerebrale. La capacità del BNP di predire il grado della sindrome post-rianimazione lo rende quindi un promettente marcatore biochimico neurologico (5).

L'NSE viene rilasciato a causa del danno neuronale e la compromissione dell'integrità della barriera emato-encefalica può essere rilevata dal rilascio di NSE nel liquido cerebrospinale (CSF) e infine nel sangue. Sono stati riportati aumenti dei livelli di NSE nel liquido cerebrospinale e nel siero dopo ictus, lesioni cerebrali e CA (80). Quando utilizzato con GCS e SEP, NSE ha dimostrato di aumentare il valore predittivo per l'esito neurologico (8).

La proteina S100 beta (S100B) è espressa principalmente nelle cellule astrogliali umane ed è un marcatore surrogato del danno neuronale (13). L'S-100B raggiunge la sua concentrazione di picco rapidamente dopo il CA, quindi l'aumento costante del livello di S100B nel siero riflette il suo rilascio continuo dal tessuto danneggiato e predice un esito negativo (13). L'S-100B funge da predittore prognostico entro 24 ore dall'AC, e quindi in una fase precedente rispetto ad altri fattori come la NSE (4).

Il nostro obiettivo è quello di indagare i nuovi marcatori prognostici Copeptina e NT-proBNP rispetto a NSE e S-100B in pazienti trattati con ipotermia terapeutica dopo CA.

Ipotesi:

1. 48 ore di ipotermia terapeutica riducono il rilascio totale di NSE e S-100B rispetto alle 24 ore misurate come area sotto la curva da 24 a 72 ore.
2. Il rilascio totale di NT-proBNP e Copeptina misurato come area sotto la curva (AUC) è significativamente correlato all'esito neurologico (punteggio CPC dicotomizzato) dopo 6 mesi.
3. Trovare un valore soglia per copeptina e NT-proBNP da campioni prelevati all'arrivo in ospedale che possa prevedere un esito positivo (CPC1-2) o negativo (CPC 3-5) con un tasso di falsi positivi dello 0%.

Materiali e metodi: EEG e SEP vengono eseguiti su pazienti a 1: 12-24 ore dopo il raggiungimento della temperatura target (T0, 33 gradi Celsius), 2: 36-48 ore e 3: 72-96 ore dopo T0 solo su pazienti in coma. Durante la registrazione dell'EEG vengono marcate tre sequenze di 30 secondi con stimolazione nociva che verranno utilizzate successivamente nell'analisi quantitativa di potenza spettrale per valutare la reattività. Tutti gli EEG vengono valutati da un neurofisiologo appena possibile dopo la registrazione per vedere se è presente ESE e in tal caso, il medico curante verrà immediatamente informato. L'interpretazione finale dell'EEG sarà condotta in cieco in una fase successiva.

Nell'analizzare l'EEG catalogheremo i pattern benigni e maligni in parte utilizzando il metodo semplice e operativo di Rossetti (9) e valutando i seguenti parametri: reattività alla stimolazione nociva, attività di fondo continua ed ESE.

Dopo 6 mesi i nostri pazienti saranno classificati con le categorie Glasgow-Pittsburgh Cerebral Performance (CPC), in cui 1 = buon recupero, 2 = disabilità moderata, 3 = grave disabilità con dipendenza per l'attività della vita quotidiana, 4 = stato vegetativo e 5 = morte.

SEP: le risposte corticali N20 dei SEP del nervo mediano vengono registrate con procedure standard durante l'ipotermia. La SEP viene eseguita al massimo 3 volte su ciascun paziente come descritto sopra. Le registrazioni sono valutate da un neurofisiologo e documentate come ''assenti'' (risposte N20 corticali assenti bilateralmente dopo stimolazione del nervo mediano sinistro e destro, in presenza di un potenziale cervicale), ''presenti'' (risposta N20 corticale presente almeno 1 lato), o ''indeterminabile'' (registrazione tecnicamente insufficiente). I risultati SEP non determinabili sono considerati presenti

Gli esami e le analisi scelti, a parte l'analisi power-spectral, sono esami standard ben noti e vengono eseguiti di routine negli ospedali di tutto il mondo. EEG e SEP sono eseguiti dallo studente di medicina Kristoffer Nøhr e dal medico Christophe Duez. L'interpretazione è fatta da un neurofisiologo e Christophe Duez parteciperà sempre di più.

Marcatori biochimici: NT-proBNP, NSE, S-100B e Copeptin sono tutti presi al ricovero ospedaliero, 24h, 48h e 72h. NT-proBNP è inoltre prelevato a 96 ore.

Accecamento: l'EEG è in cieco per il medico curante a meno che non sia presente ESE. Tutti i SEP primari sono all'oscuro del medico curante. Se SEP viene eseguito a 72 ore, non è in cieco. Tutti i marcatori biochimici sono accecati.

Analisi statistica: lo studio QEEG è uno studio di un nuovo metodo nel contesto della CA e pertanto i dati non sono disponibili per l'analisi statistica. Se non vi è alcuna differenza nel risultato tra il gruppo di 24 ore e quello di 48 ore, riuniremo i nostri dati e, in caso contrario, analizzeremo ciascun gruppo separatamente.

Lo scopo dello studio sugli esami neurologici clinici, EEG classico e campioni biochimici sarà quello di generare nuove ipotesi poiché le nostre valutazioni di potenza non sono abbastanza forti quando valutiamo ogni esame uno per uno. Riteniamo tuttavia che gli esami siano molto rilevanti quando si studia l'effetto additivo di un esame multimodale e non molti studi hanno indagato un corpo così importante di esami all'interno dello stesso studio. Inoltre non disponiamo di dati di questo genere su pazienti trattati con ipotermia prolungata di 48 ore in quanto non è mai stata effettuata in uno studio randomizzato.

Sarà possibile arruolare 100 pazienti in 2 anni nello studio basato sul flusso di pazienti dell'ospedale universitario di Aarhus e riteniamo che 50 pazienti in entrambi i gruppi saranno sufficienti per una convalida di base di esami consolidati e nuovi e per costituire una base per la generazione di nuove ipotesi.

Studi prognostici di questo tipo non sono stati eseguiti in precedenza in Danimarca e vediamo un'opportunità unica in questo gruppo di pazienti per creare una base per nuovi studi nell'area della neuro-prognostica in medicina d'urgenza e terapia intensiva.

Questo protocollo è scritto con l'assistenza biostatistica.

Prospettiva: Lo scopo di questo studio è quello di contribuire alla comprensione di come un periodo più lungo di ipotermia terapeutica influisca su alcuni degli esami utilizzati nella prognosi neurologica dopo CA.

In futuro ci aspettiamo che EEG, esame clinico SEP e marcatori biochimici diventino una parte più integrata di una prognosi neurologica più rapida e precisa per guidare il medico nelle sue decisioni riguardanti l'interruzione della terapia intensiva. Ciò sarà di beneficio a molti livelli perché le implicazioni finanziarie della cura dei pazienti in stato vegetativo o di coscienza alterata prolungata sono sostanziali, i membri della famiglia desiderano sapere quale risultato funzionale possono aspettarsi dai loro cari e forse la cosa più importante; ai pazienti stessi possono essere risparmiate sofferenze e infruttuose prosecuzioni della terapia.