Welche Auswirkungen hat Vareniclin im Vergleich zur Nikotinersatztherapie auf die langfristige Raucherentwöhnung und auf klinisch wichtige Ergebnisse?

1. Hintergrund

Rauchen ist im Vereinigten Königreich und weltweit die häufigste vermeidbare Ursache für vermeidbare Morbidität und vorzeitige Mortalität. Rauchen ist auch die Hauptursache für gesundheitliche Ungleichheiten und ist für den größten Teil des Unterschieds in der gesunden Lebenserwartung zwischen den Reichsten und Ärmsten in unserer Gesellschaft und denen mit und ohne psychische Probleme verantwortlich. Es wurde geschätzt, dass rauchbedingte Krankheiten den NHS etwa 5 Milliarden Pfund pro Jahr kosten. Vareniclin hat sich in randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) als das klinisch wirksamste Medikament zur Raucherentwöhnung für kurzfristige Abstinenz erwiesen. Es gibt jedoch nur sehr wenige Belege für die langfristige Wirksamkeit und Auswirkung auf klinische Ergebnisse, die für den NHS relevant sind.

Obwohl RCTs als Goldstandard für die Bewertung der beabsichtigten Wirkungen von Arzneimitteln gelten, sind sie aus mehreren Gründen für die Bestimmung unbeabsichtigter oder unerwarteter positiver oder unerwünschter Wirkungen weniger geeignet. Daten aus RCTs zu Vareniclin haben in der Regel eine Nachbeobachtungszeit von weniger als einem Jahr, weisen eine relativ geringe Aussagekraft auf, um Auswirkungen auf klinisch relevante Ergebnisse zu erkennen, und geben keine Auskunft über die längerfristigen Folgen der Behandlung mit Vareniclin. Darüber hinaus schließen diese RCTs in der Regel Raucher mit chronischen Atemwegs- oder Herzerkrankungen sowie psychiatrischen Erkrankungen aus, sodass ihre Ergebnisse möglicherweise nicht auf alle Patienten übertragbar sind. Beobachtungsstudien unter Verwendung großer Datenbanken für die Grundversorgung mit elektronischen Gesundheitsakten können zur Beantwortung dieser unbeantworteten Fragen genutzt werden, wie es die Forscher hier vorschlagen.

Die Forscher untersuchten kürzlich anhand von CPRD-Daten die kurzfristigen Zusammenhänge zwischen der Behandlung zur Raucherentwöhnung und Selbstmord, Selbstverletzung, Depression und Gesamtmortalität. Die Forscher fanden keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten bei Patienten, denen Vareniclin verschrieben wurde. Die Forscher befürchteten, dass die konventionellen Beobachtungseinschätzungen der Wirkung von Vareniclin durch Restverzerrungen aufgrund der Indikation verzerrt waren. Wenn Patienten, denen Vareniclin verschrieben wurde, sich von Patienten unterschieden, denen vor ihrer ersten Verschreibung andere Behandlungen zur Raucherentwöhnung verschrieben wurden, konnten die Forscher nicht sicher sein, ob Unterschiede in den Ergebnissen auf die Medikamente zurückzuführen waren, die die Patienten erhielten, oder auf bereits bestehende Unterschiede zwischen den Patienten . In der vorherigen Studie der Forscher versuchten die Forscher, Verwirrung durch Indikation mithilfe von drei statistischen Ansätzen zu überwinden: konventionelle multivariablenbereinigte Regression, Propensity-Score-Matched-Analyse und eine instrumentelle Variablenanalyse.

Die Forscher verwendeten die Verschreibungspräferenzen der Ärzte als instrumentelle Variablen, wie in Abschnitt 1 beschrieben, für die Verschreibungen der Ärzte von Vareniclin oder Nikotinersatzprodukten. In der konventionellen Beobachtungsanalyse hatten Patienten, denen Vareniclin verschrieben wurde, in den neun Monaten nach ihrer ersten Verschreibung nach Anpassung an eine Vielzahl beobachtbarer Patientenmerkmale ein um 51 % geringeres Gesamtmortalitätsrisiko als Patienten, denen andere Nikotinersatzprodukte verschrieben wurden (Risikoverhältnis). =0,49, 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI): 0,40 bis 0,61). Allerdings fanden die Forscher mithilfe der instrumentellen Variablenanalyse kaum Hinweise auf eine Verringerung der Gesamtmortalität (Risikounterschied pro 1.000 Verschreibungen = 0,7, 95 % KI: -3,3 bis 4,7). Dies deutet darauf hin, dass die herkömmliche multivariablenbereinigte Regression möglicherweise unter einer Verzerrung aufgrund nicht gemessener Störfaktoren gelitten hat, da die Effektgrößen unplausibel sind.

Das Rauchen ist im Vereinigten Königreich stark vom sozioökonomischen Status abhängig; In der staatlichen Gesundheitsumfrage von 2011 lag die Prävalenz des Rauchens bei Personen in Routineberufen bei 31 % im Vergleich zu 10 % bei Personen in höheren Führungs- und Fachberufen (ASH). Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung ergab, dass die NHS-Dienste zur Raucherentwöhnung möglicherweise dazu beitragen, Ungleichheiten bei der Raucherprävalenz zu verringern, indem sie sich bevorzugt an Raucher mit niedrigerem sozioökonomischen Status (SES) richten. Diese Ergebnisse werden durch Daten aus Aufzeichnungen der Grundversorgung (The Health Improvement Network) gestützt, die zeigen, dass Raucher in stärker benachteiligten Gruppen zwischen 2008 und 2010 eher Maßnahmen zur Raucherentwöhnung erhielten. Eine kürzlich in England durchgeführte Telefonumfrage ergab keine Hinweise auf Unterschiede in der Häufigkeit des selbst gemeldeten Konsums von Medikamenten zur Raucherentwöhnung oder der Art der verwendeten Medikamente je nach SES-Kategorie. Diese Umfrage zeigte jedoch, dass es deutliche Erfolgsunterschiede bei den Aufhörversuchen von SES gab, wobei die Raten in der niedrigsten SES-Gruppe am niedrigsten waren. In diesem Bereich ist dringend weitere Forschung unter Nutzung großer klinischer Datenbanken erforderlich, um die Unterschiede in der Wirksamkeit von Medikamenten zur Raucherentwöhnung durch SES besser zu verstehen.

Beweise, die erklären, warum diese Forschung jetzt notwendig ist:

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat vorgeschrieben, dass Vareniclin auf der Verpackung einen Black-Box-Warnhinweis (die stärkste Sicherheitswarnung der Behörde) tragen muss, der auf das erhöhte Risiko von Suizidgedanken und Depressionen bei Patienten hinweist, denen Vareniclin verschrieben wurde, basierend auf Spontanmeldungen an die FDA über unerwünschte Ereignisse Berichtsdatenbank (FDA AERS). Diese Warnhinweise sollen auf ursächliche Wirkungen von Arzneimitteln hinweisen. Allerdings gibt es immer mehr experimentelle Studien und Beobachtungsstudien, die darauf hindeuten, dass sich das Risiko unerwünschter neuropsychiatrischer Wirkungen von Vareniclin im Vergleich zu Nikotinersatzprodukten kaum unterscheidet. Am 16. Oktober 2014 wird die FDA eine gemeinsame Sitzung des Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee und des Drug Safety and Risk Management Advisory Committee abhalten, um:

(i) Sicherheitsdaten aus Beobachtungsstudien und einer Metaanalyse von RCTs seit dem Auftreten des ursprünglichen Signals schwerwiegender neuropsychiatrischer unerwünschter Ereignisse mit Vareniclin diskutieren, das 2009 zur Black-Box-Warnung führte, und; (ii) Bestimmen Sie, ob Änderungen an der Beschreibung dieses Risikos in der Produktkennzeichnung von Vareniclin vorgenommen werden sollten.

Dieses Projekt ist eine bedeutende Erweiterung früherer Forschungsarbeiten dieser Gruppe im Rahmen eines Zuschusses der Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) (SDS 33437) zum Thema „Arzneimittel, die Suizid fördern können: Pharmakoepidemiologische Risikoanalyse und Risikobewertung“. Der Schwerpunkt dieser früheren Förderung lag auf der Untersuchung, ob Vareniclin Selbstmord und Selbstverletzung verursacht. Die Forscher erstellten einen schriftlichen Bericht über die Ergebnisse für die MHRA und präsentierten diese Ergebnisse mündlich der Pharmakovigilanz-Expertenberatungsgruppe (PEAG) der Kommission für Humanarzneimittel. Dieser Ausschuss befasst sich mit möglichen neuen Signalen für Risiken im Zusammenhang mit Pharmakotherapien. Zwei Hauptfragen wurden von der PEAG als künftige Forschungsprioritäten identifiziert: Wie sollten Regulierungsbehörden die Ergebnisse instrumenteller Variablenstudien interpretieren, wenn sie im Widerspruch zur herkömmlichen multivariablenbereinigten Beobachtungsanalyse stehen? Ist es möglich, definitive Hinweise dazu zu geben, wann die instrumentelle Variablenanalyse wahrscheinlich eine geringere Verzerrung aufweist? Derzeit ist die epidemiologische Literatur nicht ausreichend entwickelt, um dies abschließend zu belegen. Die Forscher werden diese Lücke in der Literatur in den methodischen Komponenten dieses Vorschlags beheben. Dadurch wird das Verständnis dafür, wann die instrumentelle Variablenanalyse zur Bewältigung von Confounding-by-Indikationsproblemen eingesetzt werden sollte, erheblich verbessert. Darüber hinaus wird dieser Vorschlag Beweise für die Wirksamkeit von Vareniclin im Hinblick auf die langfristige Raucherentwöhnung und klinisch relevante Ergebnisse liefern. Dies wird den Aufsichtsbehörden dabei helfen, festzustellen, ob der Nutzen einer Vareniclin-Behandlung mögliche Risiken überwiegt. Die Ermittler werden die Ergebnisse dieser Untersuchung den Aufsichtsbehörden melden.

2. Ziele

1. Es sollte die langfristige Rauchabstinenz von Patienten untersucht werden, denen im CPRD entweder Vareniclin oder Nikotinersatzprodukte verschrieben wurden.

2. Welche ursächlichen Auswirkungen hat die Raucherentwöhnung auf:

   1. Häufigkeit der Hausarztbesuche,
   2. Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen aus allen Gründen und aus bestimmten Gründen,
   3. Gesamtmortalität und ursachenspezifische Mortalität,
   4. Vorfalldiagnose einer Atemwegserkrankung,
   5. Vorfalldiagnose eines Myokardinfarkts und
   6. Vorfalldiagnose einer Depression oder Angststörung.
3. Es sollten Unterschiede in der Wirksamkeit von Medikamenten zur Raucherentwöhnung bei langfristiger Raucherabstinenz je nach Deprivation auf Gebietsebene untersucht werden.

4. Design und theoretischer/konzeptioneller Rahmen

   Die Forscher werden das CPRD verwenden, um eine Kohortenstudie aller Patienten durchzuführen, denen Vareniclin oder Nikotinersatzprodukte verschrieben wurden. Der Studientyp ist „Hypothesentest“. Als Exposition gilt die erste Verschreibung einer Vareniclin- oder Nikotinersatztherapie. Die Forscher werden Unterschiede in den folgenden oben beschriebenen Ergebnissen untersuchen.

   Für die statistische Analyse verwenden die Forscher Cox-Regressionsmodelle, angepasst an eine Reihe von Grundlinien-Störfaktoren, eine mit dem Propensity Score übereinstimmende Cox-Regression und instrumentelle Variablenanalysen unter Verwendung der Verschreibungspräferenzen der Ärzte als Instrumente für die ausgestellten Verschreibungen.

   Leistungsberechnungen Die folgenden Leistungsberechnungen basieren auf Effektgrößen und Konfidenzintervallen, die in früheren Analysen der Forscher beobachtet wurden, die Daten von 110.000 Personen enthielten, denen entweder Vareniclin- oder Nikotinersatztherapie verschrieben wurde. Basierend auf der im CPRD von 2006 bis 2011 beobachteten Rate von 18.000 Neuverordnungen pro Jahr wird die Zahl der Patienten, denen entweder Vareniclin- oder Nikotinersatztherapie verschrieben wurde, mit weiteren vier Jahren Nachbeobachtung um 72.000 gestiegen sein. Daher wird die erwartete Gesamtstichprobengröße für die Analyse etwa 180.000 betragen.

   In der vorherigen Analyse der Forscher unter Verwendung von CPRD-Daten betrug das alters- und geschlechtsbereinigte Risikoverhältnis für Selbstverletzung/Suizid für Vareniclin vs. Nikotinersatztherapie nach neun Monaten 0,73 (95 %-KI: 0,54 bis 0,99); Nach Bereinigung um mögliche Störfaktoren betrug dieser Wert: 0,90 (95 %-KI: 0,66 bis 1,22). Eine Vergrößerung der Stichprobengröße um 70 % würde zu einer Verringerung des Standardfehlers um den Faktor 1,3 führen, wodurch sich die Breite des oben angepassten Konfidenzintervalls von 0,56 auf 0,43 verringert.

   In früheren Analysen wurden seltene Ergebnisse, Selbstverletzung und Selbstmord, verwendet; Die Ermittler werden mehr Möglichkeiten haben, im Rahmen dieses Projekts häufigere Ergebnismaße zu untersuchen. Beispielsweise betrug in der vorherigen Analyse das alters- und geschlechtsbereinigte neunmonatige Risikoverhältnis für die Gesamtmortalität neun Monate nach der ersten Verschreibung von Vareniclin im Vergleich zur Nikotinersatztherapie 0,43 (95 %-KI: 0,35 bis 0,53); Nach der Kontrolle möglicher Störfaktoren betrug dieser Wert: 0,49 (95 %-KI: 0,40 bis 0,61). Eine Vergrößerung der Stichprobengröße um 70 % würde zu einer Verringerung des Standardfehlers um den Faktor 1,3 führen und die Breite des oben angepassten Konfidenzintervalls von 0,21 auf 0,16 verringern.

   Für die Auswirkungen einer Vareniclin- versus einer Nikotinersatztherapie auf die Gesamtmortalität ergab die instrumentelle Variablenanalyse einen Risikounterschied von 0,7 (95 %-KI: -3,3 bis 4,7) pro 1.000 behandelten Patienten nach neun Monaten. Eine Vergrößerung der Stichprobengröße um 70 % würde die Konfidenzintervalle von 8,0 auf 6,2 verengen.

   Datenerfassung und -analyse Die Ermittler werden die neueste verfügbare Version des CPRD verwenden. Dies liegt daran, dass beim CPRD eingeschriebene Allgemeinmediziner regelmäßig Datentranchen senden, die das ganze Jahr über an Forscher weitergegeben werden. Dadurch wird gewährleistet, dass eine möglichst große Patientenstichprobe für die Analyse zur Verfügung steht.

   Datenanalyse Definieren von Expositionen, Ergebnissen und Kovariaten

   Expositionen Erstmalige Anwender von Raucherentwöhnungstherapien (Vareniclin oder Nikotinersatztherapie) werden als Personen definiert, die nach dem 1. September 2006 mindestens ein Rezept des Produkts erhalten haben, aber in den 12 Monaten davor kein entsprechendes Produkt verwendet haben Indexdatum (das erste Datum, an dem ein Rezept ausgestellt wurde). Langley et al. (2010) stellten fest, dass die Verschreibungsdaten zur Raucherentwöhnung in der THIN-Datenbank, die eng mit der CPRD verknüpft ist, in hohem Maße mit den nationalen Abgabedaten vergleichbar sind. Die Analyse wird auf die erste Behandlungsepisode beschränkt. Dies wird die Absicht nachahmen, die Analyse in einem RCT zu behandeln. Die Verordnungen werden durch die Therapiedatei im CPRD definiert, die eine Liste aller in den Praxen an Patienten ausgestellten Verordnungen enthält. In jedem Therapieprotokoll werden das Ausstellungsdatum des Rezepts, die Menge des verordneten Medikaments und die Dosierung vermerkt.

   Um eine Intention-to-Treat-Analyse in einer RCT nachzuahmen, werden in der Primäranalyse Patienten, denen zunächst eine Nikotinersatztherapie verschrieben wurde, später aber auf Vareniclin umgestellt wird, einer Nikotinersatztherapie zugewiesen und umgekehrt.

   Ergebnisse

   Raucherabstinenz Im CPRD wird der Raucherstatus dadurch angezeigt, ob der Patient aktuell, ehemaliger oder nie Raucher ist. Da Hausärzte dafür bezahlt werden, den Raucherstatus zu erfassen, wird das Rauchverhalten im CPRD ausführlich erfasst. Marston et al. (2014) fanden heraus, dass bei 84 % der Patienten innerhalb eines Jahres nach der Anmeldung in einer Praxis ein Raucherstatus festgestellt wurde und dass die Prävalenzraten des Rauchens nach Alter im CPRD und im Health Survey of England ähnlich waren. Booth et al. (2013) fanden heraus, dass der Unterschied in der Prävalenzschätzung des Rauchens zwischen dem CPRD und dem Health Survey for England weniger als 1 % betrug und der mittlere Unterschied 0,1 % betrug (95 %-KI: -1,5 % bis 1,7 %). Unter Verwendung unveröffentlichter CPRD-Daten, die im Rahmen der von Thomas et al. (2013) stellten die Forscher fest, dass 74 % der Patienten, denen Medikamente zur Raucherentwöhnung verschrieben wurden, über eine anschließende Aufzeichnung verfügten, aus der der Raucherstatus hervorging. Davon wurden 66 % als aktuelle Raucher und 33 % als Ex-Raucher angegeben. Die Prüfer definieren einen Patienten zunächst als rückfällig, wenn sie Aufzeichnungen haben, aus denen hervorgeht, dass der Patient nach der ersten Verschreibung einer Therapie zur Raucherentwöhnung derzeit Raucher ist. Die Ermittler werden nicht in der Lage sein, den Raucherstatus von Patienten zu bestimmen, die nicht zum Hausarzt zurückkehren. Daher werden die Forscher Sensitivitätsanalysen durchführen, um zu untersuchen, ob die getroffenen Annahmen über den Raucherstatus von Personen, die nicht beobachtet werden, die Ergebnisse beeinflussen. Beispielsweise führen die Forscher eine Sensitivitätsanalyse durch, um festzustellen, ob die Ergebnisse durch die Annahme verändert werden, dass Patienten mit fehlenden Daten einen Rückfall erlitten haben, oder durch die Annahme, dass Patienten mit fehlenden Ergebnissen Abstinenz erreicht haben.

   Servicenutzung

   Die Ermittler definieren die Inanspruchnahme von Diensten als die Anzahl der Besuche bei Hausärzten und Krankenhäusern in den 3, 6, 9, 12, 24 und 48 Monaten nach der ersten Verschreibung. Die Ermittler definieren die Hausarzttermine anhand der klinischen Datendatei des CPRD. Dazu gehören alle Diagnosen und Symptome, die Hausärzte über alle ihre Patienten erfassen. Wie bei den anderen Endpunkten enthalten die meisten Diagnosen und Symptome das Datum, an dem die Daten zur Datenbank hinzugefügt wurden. Die Ermittler werden diese Daten verwenden, um Besuche in der Grundversorgung zu definieren. Die Ermittler definieren das Ergebnis der Krankenhausbesuche anhand der verknüpften Daten der Krankenhausepisodenstatistik. Dies ist für etwa die Hälfte der Stichprobe verfügbar. Auch diese Daten enthalten das Datum, an dem das Ereignis eingetreten ist, anhand dessen die Forscher die Inanspruchnahme der Sekundärversorgung innerhalb von 3, 6, 9, 12, 24 und 48 Monaten nach der ersten Verschreibung definieren.

   Gesamtmortalität und ursachenspezifische Mortalität

   Die Ermittler werden die Gesamtmortalität und die ursachenspezifische Mortalität anhand des verknüpften Sterblichkeitsdatensatzes des Office of National Statistics definieren. Dazu gehören das Sterbedatum und die Todesursache mittels ICD-9-Codes. Die Forscher werden drei spezifische Todesursachen untersuchen: 1) Erkrankungen der Atemwege (ICD-9=460-519), 2) Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ICD-9=390-459) und 3) psychische Störungen (ICD-9=290). -319).

   Nebenwirkungen

   Die Prüfärzte definieren die Ergebnisse unerwünschter Ereignisse anhand der Diagnoseaufzeichnungen aus den klinischen und Überweisungsdateien im CPRD. In diesen Dateien werden alle Diagnosen aufgezeichnet, die die Hausärzte in ihr Computersystem eingeben. Jeder Datensatz in der Tabelle erhält einen Diagnosecode basierend auf der Lesecode-Kategorisierung. Die Forscher werden validierte Read-Code-Listen für die drei unerwünschten Ereignisse verwenden: Atemwegserkrankungen, Myokardinfarkt oder Depressionen und Angstzustände. Für geeignete Patienten extrahieren die Prüfärzte alle Aufzeichnungen aus den klinischen und Überweisungstabellen, aus denen hervorgeht, dass der Patient entweder eine bestimmte Diagnose erhalten hat oder wegen einer bestimmten Diagnose überwiesen wurde. Wie bei den oben beschriebenen Therapieaufzeichnungen für Verschreibungen ist in jeder klinischen Aufzeichnung und jeder Überweisung das Datum angegeben, an dem die Informationen in das System eingegeben wurden. Anhand dieses Datums definieren die Ermittler das Datum, an dem die Diagnose gestellt wurde.

   Kovariaten

   Zu den Ermittlern zählen Geschlecht, Alter in Jahren zum Zeitpunkt der ersten Verschreibung, frühere psychiatrische Erkrankung/Konsultation, frühere Einnahme psychotroper Medikamente wie Hypnotika, Antipsychotika und Antidepressiva, frühere Selbstverletzungen, gegebenenfalls Messungen des Alkoholkonsums, mittlere/mittlere Anzahl von Hausarztbesuche pro Jahr, Body-Mass-Index, sozioökonomische Position (Benachteiligungswert für Region oder Wohnort) und schwere chronische Erkrankungen (einschließlich Diabetes, Krebs, Arthritis) anhand des Charlson-Index. Relevante Lesecodes werden entweder durch validierte Codelisten oder durch die Suche nach jedem dieser Ereignisse in den Lesecode-Wörterbüchern identifiziert, um fehlende Lesecodes zu identifizieren. Ein Collider-Bias könnte auftreten, wenn die Forscher von Ereignissen abhängig machten, die infolge der dem Patienten ausgestellten Verschreibung eintraten. Um zu verhindern, dass diese Verzerrung die Ergebnisse beeinflusst, definieren die Forscher jede Kovariate anhand der vor der ersten Verschreibung eingegebenen Daten.

5. Statistische Analyse Zur Untersuchung der Auswirkungen der Verwendung von Vareniclin auf jedes Ergebnis (langfristige Raucherentwöhnung, Häufigkeit von Hausarzt- und Krankenhausbesuchen, Gesamtmortalität und ursachenspezifische Mortalität, Primärversorgungsdiagnose von Atemwegserkrankungen, Myokardinfarkt, Depression oder Angstzuständen), Die Forscher werden über eine konventionelle multivariablenbereinigte Regression, eine Propensity-Score-Regression und eine instrumentelle Variablenanalyse berichten.

A. Konventionelle Cox-Regression In der ersten Analyse, einer konventionellen Beobachtungsanalyse, schätzen die Forscher die Hazard-Verhältnisse der Ergebnisse mithilfe von Cox-proportionalen Hazard-Modellen und den tatsächlich an die Patienten ausgegebenen Verschreibungen. Als Eintrittsdatum jedes Patienten in die Kohorte gilt das Datum, an dem ihm erstmals eine Therapie zur Raucherentwöhnung verschrieben wurde. Das Austrittsdatum für jedes Ergebnis ist das Datum, an dem sie zum ersten Mal ein Ereignis haben oder aufgrund des Endes der Nachbeobachtung, des Todes oder des Verlassens der Praxis zensiert werden. Die Forscher berichten über diese Assoziationen angepasst an grundlegende Störfaktoren (Alter und Geschlecht) und die Ergebnisse angepasst für alle oben beschriebenen gemessenen Kovariaten.

B. Regression des Neigungsscores In der zweiten Analyse erstellen die Forscher mithilfe eines Neigungsscores eine Stichprobe von Patienten, die anhand von Kovariaten und Risikofaktoren ausgeglichen sind. Die Forscher erstellen Neigungsscores mithilfe einer logistischen Regression der tatsächlich erhaltenen Behandlung für die oben beschriebenen Kovariaten. Daher ist der Neigungswert jedes Teilnehmers seine bedingte Wahrscheinlichkeit (Oddds), eine Vareniclin- oder Nikotinersatztherapie zu erhalten. Die Forscher werden jeden Patienten, der Vareniclin erhält, einem anderen Patienten zuordnen, der eine Nikotinersatztherapie mit dem nächstgelegenen Neigungswert im Verhältnis 1:1 unter Verwendung eines Algorithmus für den nächsten Nachbarn ohne Ersatz erhält, und die Zuordnung wird auf die gemeinsame Unterstützungsregion beschränkt. Patienten außerhalb des allgemeinen Unterstützungsbereichs sind diejenigen, denen Vareniclin verschrieben wurde und deren Neigungswerte höher sind als bei allen Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie verschrieben wurde, und umgekehrt. Die Forscher schätzen die Gefährdungsquoten der Ergebnisse anhand der mit dem Neigungsscore übereinstimmenden Stichprobe unter Verwendung von Cox-Regressionen unter Verwendung derselben Ein- und Ausstiegsinformationen wie die oben beschriebene konventionelle Cox-Regressionsanalyse.

C. Instrumentelle Variablenanalyse In der dritten Analyse werden die Forscher die Auswirkungen von Raucherentwöhnungstherapien auf die Ergebnisse abschätzen, indem sie die Verschreibungspräferenzen der Ärzte als Instrumente für die Verschreibungen verwenden, die die Hausärzte ihren Patienten ausstellen. Die Forscher können die Präferenzen der Ärzte nicht direkt messen, daher verwenden die Forscher die Rezepte, die sie ihren früheren Patienten ausgestellt haben, als Stellvertreter für ihre Präferenzen. Wenn das Instrument beispielsweise auf nur einer früheren Verschreibung basierte, würden Ärzte, die zuvor Vareniclin verschrieben hatten, als Vareniclin-Verschreibende kategorisiert. Weitere Einzelheiten finden Sie in Abschnitt 2. Wie bei den früheren Studien der Forscher werden die Forscher sieben vorherige Rezepte verwenden, um die Stärke der Instrumente zu verbessern. Durch die Verwendung mehrerer vorheriger Rezepte wird die Wirkung maximiert; Wie bei früheren Studien werden die Forscher mehrere vorherige Verschreibungen einbeziehen, um die Effizienz der Schätzer zu verbessern. Die Forscher werden Risikounterschiede in den Ergebnissen mithilfe additiver struktureller Mittelwertmodelle melden, die über die verallgemeinerte Momentenmethode geschätzt werden.

Die Prüfärzte kategorisieren jedes unerwünschte Ereignis als innerhalb von 3, 6, 9, 12, 24 und 48 Monaten nach der ersten Verschreibung auftretendes Ereignis. Die Forscher werden dies tun, weil Methoden zur Durchführung von Überlebensanalysen unter Verwendung instrumenteller Variablen nicht gut entwickelt sind. Die Ermittler werden Stata 13.1 SE verwenden, um alle Ergebnisse zu generieren. Die Analyse der instrumentellen Variablen wird mit dem Befehl ivreg2 durchgeführt und psmatch2 wird zur Erstellung des Neigungswerts verwendet. Alle Standardfehler werden mithilfe robuster Cluster-Standardfehler geschätzt, die die Häufung von Patienten innerhalb von Praxen berücksichtigen.

D. Sozioökonomische Unterschiede in der Wirksamkeit von Behandlungen zur Raucherentwöhnung

Die Deprivation auf Gebietsebene wird jedem Patienten anhand der Postleitzahl seiner Heimatadresse und jeder Hausarztpraxis anhand der Postleitzahl der Praxis zugewiesen. Das Ausmaß der Benachteiligung basiert auf den Indices of Multiple Deprivation (IMD), die beim Office of National Statistics erhältlich sind. Die IMD-Statistiken werden alle zwei Jahre aktualisiert. Die Forscher verwenden für jeden Patienten die neuesten IMD-Statistiken vor dem Datum der Aufnahme in die Studie. Obwohl Statistiken zur Benachteiligung auf Gebietsebene lediglich als Indikator für die Benachteiligung auf individueller Ebene dienen, zeigen diese die erwarteten Zusammenhänge mit der Raucherprävalenz. Durch die Verwendung von IMD-Codes sowohl auf individueller als auch auf GP-Ebene werden die Forscher untersuchen, ob sich die Auswirkungen von Therapien zur Raucherentwöhnung je nach IMD sowohl auf der Ebene der Hausarztpraxis als auch auf individueller Ebene unterscheiden. Für jeden Patienten untersuchen die Prüfärzte die Einhaltung der Behandlung, indem sie die Gesamtzahl der nach der ersten Verschreibung ausgestellten Rezepte melden.

Die Forscher werden die Auswirkungen von Therapien zur Raucherentwöhnung innerhalb von Untergruppen abschätzen, die durch IMD-Ebene sowohl auf individueller als auch auf Praxisebene definiert sind, unter Verwendung der drei oben beschriebenen Methoden: multivariablenbereinigte Cox-Regression, Propensity-Score-Regression und instrumentelle Variablenanalyse. Die Patientenkohorte wird wie oben beschrieben definiert. Die Forscher berichten über diese Assoziationen angepasst an grundlegende Störfaktoren (Alter und Geschlecht) und die Ergebnisse angepasst für alle oben beschriebenen gemessenen Kovariaten. Bei den Analysen wird die Gruppierung von Patienten nach Hausarztpraxis berücksichtigt.

E. Sensitivitätsanalysen Die Forscher führen Sensitivitätsanalysen durch, um zu untersuchen, ob die getroffenen Annahmen über den Raucherstatus von Personen, die nicht beobachtet werden, die Ergebnisse beeinflussen. Beispielsweise führen die Forscher eine Sensitivitätsanalyse durch, um festzustellen, ob die Ergebnisse durch die Annahme verändert werden, dass Patienten mit fehlenden Daten einen Rückfall erlitten haben, oder durch die Annahme, dass Patienten mit fehlenden Ergebnisdaten Abstinenz erreicht haben.