長期禁煙および臨床的に重要な転帰に対するバレニクリンの効果を、ニコチン代替療法と比較してどのようなものですか?

1. 背景

喫煙は、英国および世界的に、予防可能な罹患率および早期死亡の主な回避可能な原因です。 喫煙は健康格差の主な原因でもあり、私たちの社会の最も裕福な人々と最も貧しい人々、また精神的健康上の問題を抱えている人々と持たない人々の間の健康寿命の差のほとんどの原因となっています。 喫煙に関連した病気により、NHS は年間約 50 億ポンドの費用がかかっていると推定されています。 バレニクリンは、ランダム化比較試験（RCT）において、短期禁煙に対して臨床的に最も効果的な禁煙薬であることが示されています。 しかし、NHS に関連する臨床転帰に対するその長期的な有効性と影響についての証拠はほとんどありません。

RCT は医薬品の意図された効果を評価するためのゴールドスタンダードと考えられていますが、いくつかの理由から、意図しないまたは予期しない有益な効果や有害な効果を判断するのにはあまり適切ではありません。 バレニクリンの RCT からのデータは通常、追跡期間が 1 年未満で、臨床関連の転帰に対する影響を検出する検出力が比較的低く、バレニクリン治療の長期的な影響については有益ではありません。 さらに、これらの RCT では通常、慢性の呼吸器疾患、心臓疾患、精神疾患のある喫煙者が除外されるため、その結果がすべての患者に一般化できるわけではない可能性があります。 研究者らがここで提案しているように、電子医療記録の大規模なプライマリケアデータベースを使用した観察研究は、これらの未解決の疑問に対処するために使用される可能性があります。

研究者らは最近、CPRDデータを使用して、禁煙治療と自殺、自傷行為、うつ病、全死因死亡率との短期的な関係を調査した。 研究者らは、バレニクリンを処方された患者において自殺行動のリスクが増加するという証拠は発見しなかった。 研究者らは、バレニクリンの効果に関する従来の観察推定値が適応症による残留交絡によって偏っていることを懸念していた。 バレニクリンを処方された患者が、最初の処方前に他の禁煙治療を処方された患者と異なっていた場合、研究者らは、転帰の違いが患者が受け取った薬剤によるものなのか、それとも患者間の既存の違いによるものなのかを確信できなかった。 。 研究者らの以前の研究では、従来の多変数調整回帰、傾向スコア一致分析、操作変数分析という 3 つの統計的アプローチを使用して、指標による交絡を克服しようとしました。

研究者らは、セクション 1 で説明したように、バレニクリンまたはニコチン代替製品の医師の処方に関して、医師の処方の好みを操作変数として使用しました。 従来の観察分析では、観察可能な患者の幅広い特徴を調整した後、バレニクリンを処方された患者は、最初の処方から9か月間、他のニコチン代替製品を処方された患者よりも全死因死亡リスクが51%低かった（ハザード比）。 =0.49、 95% 信頼区間 (95%CI): 0.40 ～ 0.61)。 しかし、研究者らは、操作変数分析を使用した全死因死亡率の減少の証拠をほとんど見つけられませんでした（処方箋 1,000 件あたりのリスク差 = 0.7、 95% CI: -3.3 ～ 4.7)。 これは、効果の大きさが信じられないため、従来の多変数調整回帰が測定されていない交絡によるバイアスを受けていた可能性があることを示唆しています。

英国では喫煙は社会経済的地位によって大きくパターン化されています。 2011 年の政府健康調査では、日常的な職業に就いている人の喫煙率は 31% であったのに対し、高等管理職や専門職 (ASH) に就いている人の喫煙率は 10% でした。 最近の系統的レビューでは、NHSの禁煙サービスは、社会経済的地位（SES）の低い喫煙者を優先的にターゲットにすることで、喫煙率の不平等を減らすのに役立っている可能性があると報告されている。 これらの発見は、プライマリケア記録 (The Health Improvement Network) のデータによって裏付けられており、2008 年から 2010 年にかけて、より恵まれたグループの喫煙者は禁煙介入を受ける可能性が高かったことが示されています。 イギリスで行われた最近の電話調査では、自己申告による禁煙薬の使用率やSESのカテゴリーごとに使用される薬の種類に違いがあるという証拠は見つからなかった。 しかし、この調査では、SES による禁煙の成功には明らかな差があり、最も低い SES グループの禁煙率が最も低かったことが示されました。 この分野では、SESによる禁煙薬の効果の違いをさらに理解するために、大規模な臨床データベースを使用したさらなる研究が緊急に必要とされています。

なぜこの研究が今必要なのかを説明する証拠:

米国食品医薬品局（FDA）は、FDA有害事象への自発的報告に基づいて、バレニクリンを処方された患者における自殺念慮とうつ病のリスク増加を強調するブラックボックス警告（同局の最も強力な安全警告）をバレニクリンのラベルに記載することを義務付けた。レポート (FDA AERS) データベース。 これらの警告は、医薬品の因果関係を示すことを目的としています。 しかし、ニコチン代替製品と比較して、バレニクリンの神経精神医学的悪影響のリスクにほとんど差がないことを示唆する実験研究や観察研究が増えています。 2014 年 10 月 16 日に、FDA は以下を目的として、精神薬理薬諮問委員会と医薬品安全性およびリスク管理諮問委員会の合同会議を開催します。

(i) 2009 年のブラックボックス警告につながったバレニクリンによる重篤な神経精神医学的有害事象の最初のシグナルの出現以来、観察研究と RCT のメタ分析からの安全性データについて議論する。 (ii) バレニクリンの製品ラベルにおけるこのリスクの説明に変更を加える必要があるかどうかを決定します。

このプロジェクトは、「自殺を促進する可能性のある医薬品：リスクの薬物疫学的分析とリスク評価」に関する医薬品・ヘルスケア製品規制庁（MHRA）の助成金（SDS 33437）の一環としてこのグループが実施した以前の研究を大幅に拡張したものである。 この初期の助成金の焦点は、バレニクリンが自殺や自傷行為を引き起こすかどうかを調査することでした。 研究者らはMHRA向けに所見を書面で報告し、これらの所見をヒト医薬品委員会のファーマコビジランス専門家諮問グループ（PEAG）に口頭で提出した。 この委員会は、薬物療法に関連するリスクの潜在的な新たな兆候について審議します。 PEAG は 2 つの主要な問題を将来の研究の優先事項として特定しました。それは、操作変数の研究結果が従来の多変数調整された観察分析と矛盾する場合、規制当局はその結果をどのように解釈すべきかということです。 操作変数分析のバイアスが低くなりやすい時期について、明確な指針を与えることは可能でしょうか? 現在のところ、これを決定的に行うための疫学文献は十分に開発されていません。 研究者らは、この提案の方法論的要素において文献のこのギャップに対処する予定です。 これにより、指標による交絡の問題に対処するために操作変数分析をいつ使用する必要があるかについての理解が大幅に深まります。 さらに、この提案は、長期禁煙および臨床的に関連する転帰に関するバレニクリンの有効性に関する証拠を提供することになる。 これは、規制当局がバレニクリン治療の利点が潜在的なリスクを上回るかどうかを判断するのに役立ちます。 調査員はこの調査結果を規制当局に報告する予定だ。

2. 目的

1. CPRDでバレニクリンまたはニコチン代替製品を処方された患者の長期禁煙を調査する。

2. 禁煙により次のような因果関係が生じます。

   1. 一般医の出席頻度、
   2. 全原因および原因別入院の頻度、
   3. 全原因死亡率と原因別死亡率、
   4. 呼吸器疾患のインシデント診断、
   5. 心筋梗塞のインシデント診断と
   6. うつ病または不安症の偶発的診断。
3. 地域レベルの禁煙による長期禁煙に対する禁煙薬の有効性の違いを調査すること。

4. デザインと理論的/概念的な枠組み

   研究者らは CPRD を使用して、バレニクリンまたはニコチン代替製品を処方されたすべての患者を対象としたコホート研究を実施します。 学習タイプは「仮説検証」です。 曝露は、バレニクリンまたはニコチン補充療法のいずれかの最初の処方として定義されます。 研究者らは、上記の以下の結果の違いを調査する予定です。

   統計分析のために、研究者は、ベースライン交絡因子の範囲に合わせて調整されたコックス回帰モデル、コックス回帰に一致する傾向スコア、および発行された処方箋の手段として医師の処方の好みを使用する操作変数分析を使用します。

   検出力の計算 以下の検出力の計算は、バレニクリンまたはニコチン補充療法のいずれかを処方された 110,000 人の個人に関するデータを持つ研究者らの以前の分析で観察された効果の大きさと信頼区間に基づいています。 2006 年から 2011 年まで CPRD で観察された年間 18,000 件の新規処方率に基づくと、さらに 4 年間の追跡調査により、バレニクリンまたはニコチン補充療法のいずれかを処方された患者の数は 72,000 人増加することになります。 したがって、分析に予想される合計サンプル サイズは約 180,000 になります。

   CPRDデータを用いた研究者らの以前の分析では、バレニクリン対ニコチン補充療法の9ヵ月時点での自傷行為／自殺の年齢と性別を調整したハザード比は0.73（95％CI：0.54～0.99）であった。考えられる交絡因子を調整した後、これは 0.90 (95% CI: 0.66 ～ 1.22) となりました。 サンプルサイズが 70% 増加すると、標準誤差が 1.3 倍減少し、上記で調整された信頼区間の幅が 0.56 から 0.43 に減少します。

   まれな結果である自傷行為と自殺は、以前の分析で使用されました。研究者は、このプロジェクト内でより一般的な結果の尺度を調査するためのより大きな権限を得ることができます。 たとえば、以前の分析では、バレニクリン対ニコチン補充療法の最初の処方から9か月後の全死因死亡率について、9か月の年齢と性別を調整したハザード比は0.43（95％CI：0.35～0.53）でした。考えられる交絡因子を制御した後、これは 0.49 (95% CI: 0.40 ～ 0.61) になりました。 サンプルサイズが 70% 増加すると、標準誤差が 1.3 倍減少し、上で調整された信頼区間の幅が 0.21 から 0.16 に減少します。

   全死因死亡率に対するバレニクリン療法とニコチン補充療法の効果について、操作変数分析により、9か月後に治療を受けた患者1,000人あたり0.7のリスク差（95％CI：-3.3～4.7）が判明した。 サンプルサイズが 70% 増加すると、信頼区間は 8.0 から 6.2 に狭まります。

   データの収集と分析 研究者は、CPRD の最新リリースを使用します。 これは、CPRD に登録されている一般診療所が、年間を通じて研究者に公開される定期的なデータを送信しているためです。 これにより、分析対象となる患者の可能な限り最大のサンプルが存在することが保証されます。

   データ分析 エクスポージャー、結果、共変量の定義

   曝露 禁煙療法（バレニクリンまたはニコチン補充療法）の初めての使用者は、2006 年 9 月 1 日以降に少なくとも 1 回その製品の処方を受けたが、その前の 12 か月間に関連製品を使用しなかった人々と定義されます。インデックス日 (処方箋が発行された最初の日)。 ラングレーら。 (2010) は、CPRD と密接に関連している THIN データベース内の禁煙処方データが全国的な調剤データと非常に類似していることを発見しました。 分析は最初の治療エピソードに限定されます。 これは、RCT で分析を扱う意図を模倣します。 処方箋は、診療所で患者に発行されたすべての処方箋のリストを含む CPRD の治療ファイルによって定義されます。 各治療記録には、処方箋が発行された日付、処方された薬剤の量、および投与量が記録されます。

   RCT における治療意図分析を模倣するため、最初はニコチン補充療法を処方されたが、後にバレニクリンに切り替えた患者にはニコチン補充療法が割り当てられ、その逆も同様です。

   結果

   禁煙 CPRD では、患者が現在喫煙しているか、以前喫煙していたか、またはまったく喫煙していないかによって喫煙状況が示されます。 GP には喫煙状況を記録するために報酬が支払われているため、喫煙行動は CPRD にしっかりと記録されます。 マーストンら。 (2014) は、患者の 84% が診療所に登録してから 1 年以内に喫煙状況が記録されており、年齢別の喫煙有病率は CPRD と英国健康調査で同様であることを発見しました。 ブースら。 (2013) は、CPRD と英国健康調査の間の推定喫煙有病率の差は 1% 未満であり、平均差は 0.1% (95% CI: -1.5% ～ 1.7%) であることを発見しました。 Thomas et al. で報告された研究の一環としてサンプリングされた CPRD からの未発表データを使用します。 (2013) 研究者らは、禁煙薬を処方された患者の 74% に喫煙状況を示すその後の記録があることを発見しました。 このうち 66% が現在の喫煙者、33% が元喫煙者であると判明しました。 研究者らは、患者が最初の禁煙療法の処方後に現在喫煙者であることを示す何らかの記録がある場合、まず患者を再発と定義する。 研究者らは、かかりつけ医に再診しない患者の喫煙状況を判断することはできない。 したがって、研究者らは感度分析を実行して、観察されていない個人の喫煙状況について立てられた仮定が結果に影響を与えるかどうかを調べる予定です。 たとえば、研究者は感度分析を実施して、データが欠落している患者が再発したと仮定することによって、または結果が欠落している患者が禁欲に達したと仮定することによって結果が変化するかどうかを確認します。

   サービス利用

   研究者らは、サービスの利用を、最初の処方から 3、6、9、12、24、および 48 か月間の一般医および病院への訪問回数として定義します。 研究者は、CPRD の臨床データ ファイルを使用して GP の予約を定義します。 これには、一般医がすべての患者について記録したすべての診断と症状が含まれます。 他の結果と同様に、診断と症状の大部分には、データがデータベースに追加された日付が含まれています。 研究者はこれらの日付を使用して、プライマリケアへの訪問を定義します。 研究者は、リンクされた病院エピソード統計データを使用して、来院結果を定義します。 これはサンプルの約半分で利用可能です。 ここでも、これらのデータには事象が発生した日付が含まれており、研究者はこれを使用して、最初の処方から 3、6、9、12、24、および 48 か月以内の二次医療への出席を定義します。

   全原因死亡率と原因別死亡率

   研究者らは、リンクされている国家統計局の死亡率データセットを使用して、全原因死亡率と原因別死亡率を定義します。 これらには、ICD-9 コードを使用した死亡日と死因が含まれます。 研究者らは、3つの具体的な死亡原因、1) 呼吸器系疾患(ICD-9=460～519)、2) 心血管疾患(ICD-9=390～459)、3) 精神障害(ICD-9=290)を調査する予定である。 -319）。

   有害事象

   研究者は、CPRD の臨床ファイルおよび紹介ファイルからの診断記録を使用して、有害事象の結果を定義します。 これらのファイルには、GP がコンピュータ システムに入力したすべての診断が記録されます。 テーブル内の各レコードには、読み取りコードの分類に基づいて診断コードが与えられます。 研究者らは、呼吸器疾患、心筋梗塞、またはうつ病と不安という 3 つの有害事象結果について、検証済みの読み取りコード リストを使用します。 適格な患者の場合、研究者は、患者が特定の診断を受けたか、または特定の診断のために紹介されたことを示すすべての記録を臨床表および紹介表から抽出します。 上述の処方箋の治療記録と同様に、各臨床記録および紹介記録には、情報がシステムに入力された日付が示されます。 研究者はこの日付を使用して、診断が行われた日付を定義します。

   共変量

   研究者には、性別、最初の処方時の年齢、過去の精神疾患/受診歴、催眠薬、抗精神病薬、抗うつ薬などの向精神薬の過去の使用、過去の自傷行為、適切な場合はアルコール摂取量の平均値/中央値が含まれる。チャールソン指数を使用した、年間の一般医の訪問数、BMI、社会経済的地位（地域または居住地による貧困スコア）、および主要な慢性疾患（糖尿病、がん、関節炎など）。 関連する読み取りコードは、検証されたコード リストによって、または読み取りコード ディクショナリでこれらの各イベントを検索して欠落している読み取りコードを特定することによって識別されます。 研究者が患者に発行された処方箋の結果として起こった事象を条件付けした場合、コライダーバイアスが発生する可能性があります。 このバイアスが結果に影響を与えるのを防ぐために、研究者は最初の処方前に入力されたデータを使用して各共変量を定義します。

5. 統計分析 各転帰（長期禁煙、一般医および通院の頻度、全死因および原因別死亡率、呼吸器疾患、心筋梗塞、うつ病または不安症のプライマリケア診断）に対するバレニクリン使用の影響を調査するため。研究者らは、従来の多変数調整回帰、傾向スコア回帰、操作変数分析を報告します。

A. 従来のコックス回帰 最初の分析である従来の観察分析では、研究者はコックス比例ハザード モデルと患者に発行された実際の処方箋を使用して転帰のハザード比を推定します。 各患者のコホートへの参加日は、最初に禁煙療法を処方された日となります。 各結果の終了日は、最初にイベントが開催された日、またはフォローアップの終了または死亡または練習からの離脱により打ち切られた日となります。 研究者らは、基本的な交絡因子（年齢と性別）を調整したこれらの関連性と、上記のすべての測定された共変量を調整した結果を報告します。

B. 傾向スコア回帰 2 番目の分析では、研究者は傾向スコアを使用して共変量と危険因子のバランスがとれた患者のサンプルを構築します。 研究者は、上記の共変量に関して実際に受けた治療のロジスティック回帰を使用して傾向スコアを構築します。 したがって、各参加者の傾向スコアは、バレニクリン療法とニコチン補充療法を受ける条件付き確率 (オッズ) になります。 研究者らは、バレニクリンを受けている各患者をニコチン補充療法を受けている別の患者と、置換なしの最近隣アルゴリズムを使用して、最も近い傾向スコアで 1:1 の比率で照合します。照合は共通サポート領域に限定されます。 共通サポート領域外の患者は、ニコチン補充療法を処方された患者よりも傾向スコアが高いバレニクリンを処方された患者であり、またその逆も同様である。 研究者は、上記の従来のコックス回帰分析と同じ入口および出口情報を使用したコックス回帰を使用して、傾向スコアが一致したサンプルを使用して結果のハザード比を推定します。

C. 操作変数分析 3 番目の分析では、研究者は、一般医が患者に発行する処方箋の手段として医師の処方の好みを使用して、禁煙治療の転帰に対する効果を推定します。 研究者は医師の好みを直接測定することはできないため、研究者は以前の患者に発行した処方箋を医師の好みの代用として使用します。 たとえば、機器が以前の 1 つの処方箋に基づいている場合、以前にバレニクリンを処方した医師はバレニクリン処方者として分類されます。 詳細については、セクション 2 を参照してください。 研究者らの以前の研究と同様に、研究者らは器具の強度を向上させるために 7 つの事前の処方を使用します。 複数の以前の処方を使用すると、威力が最大になります。以前の研究と同様に、研究者は推定の効率を向上させるために複数の以前の処方箋を含めます。 研究者らは、一般化されたモーメント法によって推定された加算構造平均モデルを使用して、結果におけるリスクの差異を報告します。

研究者は、各有害事象の結果を、最初の処方から 3、6、9、12、24、および 48 か月以内に発生したものとして分類します。 操作変数を使用して生存分析を行う方法が十分に開発されていないため、研究者がこれを行うことになります。 研究者は、Stata 13.1 SE を使用してすべての結果を生成します。 操作変数分析は ivreg2 コマンドを使用して実行され、psmatch2 は傾向スコアの構築に使用されます。 すべての標準誤差は、診療所内の患者のクラスタリングを考慮したクラスタの堅牢な標準誤差を使用して推定されます。

D. 禁煙治療の有効性における社会経済的変動

地域レベルの剥奪は、自宅住所の郵便番号を使用して各患者に割り当てられ、診療所の郵便番号を使用して各 GP 診療所に割り当てられます。 剥奪レベルは、国家統計局から入手可能な多重剥奪指数 (IMD) に基づきます。 IMD 統計は 2 年ごとに更新されます。 研究者は、各患者の研究に参加する日より前の最新の IMD 統計を使用します。 地域レベルの貧困統計は個人レベルの貧困の代用にすぎませんが、これらは喫煙率と予想される関連性を示しています。 研究者らは、個人レベルと一般医レベルの両方の IMD コードを使用して、禁煙療法の効果が一般医の実践レベルと個人レベルの両方で IMD ごとに異なるかどうかを調査します。 研究者は、各患者について、最初の処方箋の後に発行された処方箋の総数を報告することにより、治療遵守状況を調査します。

研究者らは、上記の 3 つの方法、多変数調整コックス回帰、傾向スコア回帰、操作変数分析を使用して、IMD レベルによって定義されたサブグループ内での禁煙療法の効果を、個人レベルと実践レベルの両方で推定します。 患者のコホートは上記のように定義される。 研究者らは、基本的な交絡因子（年齢と性別）を調整したこれらの関連性と、上記のすべての測定された共変量を調整した結果を報告します。 分析により、GP 診療による患者のクラスター化が説明されます。

E. 感度分析 研究者は、観察されていない個人の喫煙状況について立てられた仮定が結果に影響を与えるかどうかを調べるために感度分析を実行します。 たとえば、研究者は感度分析を実施して、データが欠落している患者が再発したと仮定することによって、または転帰データが欠落している患者が禁欲に達したと仮定することによって結果が変化するかどうかを確認します。