Hva er effekten av vareniklin sammenlignet med nikotinerstatningsterapi på langvarig røykeslutt og klinisk viktige resultater?

1. Bakgrunn

Røyking er den viktigste unngåelige årsaken til forebyggbar sykelighet og for tidlig dødelighet i Storbritannia og internasjonalt. Røyking er også hovedårsaken til helseforskjeller og er ansvarlig for det meste av forskjellen i forventet sunn levealder mellom de rikeste og fattigste i samfunnet vårt og de med og uten psykiske helseproblemer. Det har blitt anslått at røykerelaterte sykdommer koster NHS omtrent 5 milliarder pund per år. Vareniklin har vist seg å være den mest klinisk effektive røykeavvenningsmedisinen for korttidsavholdenhet i randomiserte kontrollerte studier (RCT). Imidlertid er det svært lite bevis for dens langsiktige effektivitet og innvirkning på kliniske utfall som er relevante for NHS.

Selv om RCT-er anses som gullstandarden for evaluering av de tiltenkte effektene av legemidler, er de mindre hensiktsmessige for å bestemme utilsiktede eller uventede gunstige eller uønskede effekter av flere grunner. Data fra RCT av vareniklin har vanligvis mindre enn ett år med oppfølging, med relativt lav kraft til å oppdage effekter på klinisk relevante utfall, og er ikke informative om de langsiktige konsekvensene av vareniklinbehandling. Videre ekskluderer disse RCT-ene vanligvis røykere med kronisk luftveis- eller hjertesykdom og psykiatriske sykdommer, slik at funnene deres kanskje ikke kan generaliseres til alle pasienter. Observasjonsstudier som bruker store primærhelsetjenestedatabaser med elektroniske helsejournaler kan brukes til å løse disse ubesvarte spørsmålene, slik etterforskerne foreslår å gjøre her.

Etterforskerne undersøkte nylig de kortsiktige sammenhengene mellom behandling for røykeslutt og selvmord, selvskading, depresjon og dødelighet av alle årsaker ved å bruke CPRD-data. Etterforskerne fant ingen bevis for økt risiko for selvmordsatferd hos pasienter som ble foreskrevet vareniklin. Etterforskerne var bekymret for at de konvensjonelle observasjonsestimatene av effekter av vareniklin var partiske av gjenværende forvirring etter indikasjon. Hvis pasienter foreskrevet vareniklin var forskjellig fra pasienter som ble foreskrevet andre røykesluttbehandlinger før deres første resept, kunne etterforskerne ikke være sikre på om noen forskjeller i utfall skyldtes medisinen pasientene fikk, eller på grunn av de eksisterende forskjellene mellom pasientene. . I etterforskernes tidligere studie forsøkte etterforskerne å overvinne forvirring ved indikasjon ved å bruke tre statistiske tilnærminger: konvensjonell multivariabel-justert regresjon, tilbøyelighetsscore-matchet analyse og en instrumentell variabelanalyse.

Etterforskerne brukte legers forskrivningspreferanser som instrumentelle variabler, som beskrevet i seksjon 1, for legenes forskrivninger av vareniklin eller nikotinerstatningsprodukter. I den konvensjonelle observasjonsanalysen, etter justering for et bredt spekter av observerbare pasientkarakteristikker, hadde pasienter som ble foreskrevet vareniklin en 51 % lavere risiko for dødelighet av alle årsaker enn de som ble foreskrevet andre nikotinerstatningsprodukter i de ni månedene etter deres første resept, (hazard ratio) =0,49, 95 % konfidensintervall (95 %CI): 0,40 til 0,61). Imidlertid fant etterforskerne lite bevis for en reduksjon i dødelighet av alle årsaker ved bruk av instrumentell variabelanalyse (risikoforskjell per 1000 resepter = 0,7, 95 % KI: -3,3 til 4,7). Dette antyder at den konvensjonelle multivariabeljusterte regresjonen kan ha lidd av skjevhet på grunn av umålt forvirring, ettersom effektstørrelsene er usannsynlige.

Røyking er sterkt mønstret av sosioøkonomisk status i Storbritannia; i 2011 Government Health Survey var prevalensen av røyking 31 % blant personer i rutineyrker sammenlignet med 10 % blant personer i høyere leder- og profesjonelle yrker (ASH). En nylig systematisk gjennomgang rapporterte at NHS-tjenestene for slutte å røyke kan bidra til å redusere ulikheter i røykeprevalens ved å fortrinnsvis målrette røykere med lavere sosioøkonomisk status (SES). Disse funnene støttes av data fra primærhelsetjenesten (The Health Improvement Network), som viser at mellom 2008 og 2010 var det mer sannsynlig at røykere i mer utsatte grupper fikk røykeavvenningsintervensjoner. En fersk telefonundersøkelse i England fant ingen bevis for forskjeller i frekvensen av selvrapportert røykesluttmedisinbruk eller type medisiner brukt etter kategori av SES. Imidlertid viste denne undersøkelsen at det var klare forskjeller i suksessen til slutteforsøk fra SES, med ratene som var lavest i den laveste SES-gruppen. Mer forskning er påtrengende på dette området ved å bruke store kliniske databaser for å forstå forskjellene i effektiviteten av medisiner for røykeslutt ved hjelp av SES.

Bevis som forklarer hvorfor denne forskningen er nødvendig nå:

US Food and Drug Administration (FDA) har gitt mandat at vareniklin bærer en svart boks-advarsel (byråets sterkeste sikkerhetsadvarsel) på merkingen som fremhever den økte risikoen for selvmordstanker og depresjon hos pasienter som er foreskrevet vareniklin basert på spontane rapporter til FDA-bivirkninger Rapporteringsdatabase (FDA AERS). Disse advarslene er ment å indikere årsaksvirkninger av legemidler. Imidlertid er det et økende antall eksperimentelle og observasjonsstudier som tyder på at det er liten forskjell i risiko for uønskede nevropsykiatriske effekter av vareniklin sammenlignet med nikotinerstatningsprodukter. Den 16. oktober 2014 vil FDA holde et felles møte i den rådgivende komiteen for psykofarmakologiske legemidler og den rådgivende komité for legemiddelsikkerhet og risikostyring for å:

(i) Diskuter sikkerhetsdata fra observasjonsstudier og en metaanalyse av RCT siden fremveksten av det opprinnelige signalet om alvorlige nevropsykiatriske bivirkninger med vareniklin som førte til advarselen om svart boks i 2009 og; (ii) Bestem om det skal gjøres endringer i beskrivelsen av denne risikoen i vareniklins produktmerking.

Dette prosjektet er en betydelig forlengelse av tidligere forskning utført av denne gruppen som en del av en Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) bevilgning (SDS 33437) på "Medisiner som kan fremme selvmord: farmakoepidemiologisk analyse av risiko og risikovurdering". Fokus for denne tidligere bevilgningen var å undersøke om vareniklin forårsaket selvmord og selvskading. Etterforskerne laget en skriftlig rapport om funnene for MHRA og presenterte disse funnene muntlig for Pharmacovigilance Expert Advisory Group (PEAG) i Commission on Human Medicines. Denne komiteen vurderer potensielle nye signaler om risiko forbundet med farmakoterapier. To hovedspørsmål ble identifisert som fremtidige forskningsprioriteter av PEAG: hvordan skal regulatorer tolke resultatene av instrumentelle variabelstudier når de er i konflikt med konvensjonell multivariabeljustert observasjonsanalyse? Er det mulig å gi definitiv veiledning om når instrumentell variabelanalyse sannsynligvis vil ha lavere skjevhet? Foreløpig er ikke den epidemiologiske litteraturen tilstrekkelig utviklet til å konkludere med dette. Etterforskerne vil ta opp dette gapet i litteraturen i de metodiske komponentene i dette forslaget. Dette vil gi en betydelig større forståelse av når instrumentell variabelanalyse bør brukes for å løse problemer med forvirring ved indikasjon. I tillegg vil dette forslaget gi bevis angående effektiviteten av vareniklin med hensyn til langvarig røykeslutt og klinisk relevante utfall. Dette vil hjelpe regulatorer med å avgjøre om fordelene med vareniklinbehandling oppveier mulige risikoer. Etterforskerne vil rapportere resultatene av denne forskningen til regulatorer.

2. Mål

1. For å undersøke langvarig røykeavholdenhet hos pasienter foreskrevet enten vareniklin eller nikotinerstatningsprodukter i CPRD.

2. Hva er årsaksvirkningene av røykeslutt på:

   1. hyppighet av fastlegeoppmøte,
   2. hyppighet av alle årsaker og årsaksspesifikke sykehusinnleggelser,
   3. alle årsak og årsaksspesifikk dødelighet,
   4. hendelsesdiagnose av luftveissykdom,
   5. hendelsesdiagnose av hjerteinfarkt og
   6. hendelsesdiagnose av depresjon eller angst.
3. For å undersøke forskjeller i effektiviteten av røykeavvenningsmedisiner for langvarig røykeavholdenhet etter områdenivådeprivasjon.

4. Design og teoretisk/konseptuelt rammeverk

   Etterforskerne vil bruke CPRD til å gjennomføre en kohortstudie av alle pasienter som er foreskrevet vareniklin eller nikotinerstatningsprodukter. Studietypen er "Hypotesetesting". Eksponering vil bli definert som den første forskrivningen av enten vareniklin eller nikotinerstatningsterapi. Etterforskerne vil undersøke forskjeller i følgende resultater beskrevet ovenfor.

   For den statistiske analysen vil etterforskerne bruke Cox-regresjonsmodeller justert for en rekke grunnlinjekonfoundere, tilbøyelighetsscore matchet Cox-regresjon, og instrumentelle variable analyser ved bruk av legers forskrivningspreferanser som instrumenter for utstedte resepter.

   Effektberegninger Følgende effektberegninger er basert på effektstørrelser og konfidensintervaller observert i etterforskernes tidligere analyser, som hadde data om 110 000 individer som ble foreskrevet enten vareniklin eller nikotinerstatningsterapi. Basert på frekvensen på 18 000 nye resepter per år observert i CPRD fra 2006 til 2011, med ytterligere 4 års oppfølging vil antallet pasienter som er foreskrevet enten vareniklin eller nikotinerstatningsterapi ha økt med 72 000. Derfor vil den totale forventede prøvestørrelsen for analyse være rundt 180 000.

   I etterforskernes tidligere analyse ved bruk av CPRD-data var alders- og kjønnsjustert fareforhold for selvskading/selvmord for vareniklin vs. nikotinerstatningsterapi etter ni måneder 0,73 (95 % KI: 0,54 til 0,99); etter justering for mulige konfoundere ble dette: 0,90 (95 % KI: 0,66 til 1,22). En 70 % økning i utvalgsstørrelse vil føre til en reduksjon av standardfeilen med en faktor på 1,3, og redusere bredden av det ovenfor justerte konfidensintervallet fra 0,56 til 0,43.

   Sjeldne utfall, selvskading og selvmord, ble brukt i tidligere analyser; etterforskerne vil ha større makt til å utforske mer vanlige resultatmål innenfor dette prosjektet. For eksempel, i den forrige analysen var ni måneders alders- og kjønnsjustert fareforhold for dødelighet av alle årsaker ni måneder etter første resept for vareniklin versus nikotinerstatningsterapi 0,43 (95 % KI: 0,35 til 0,53); etter kontroll for mulige konfoundere ble dette: 0,49 (95 % KI: 0,40 til 0,61). En 70 % økning i utvalgsstørrelse vil føre til en reduksjon av standardfeilen med en faktor på 1,3, og redusere bredden av det ovenfor justerte konfidensintervallet fra 0,21 til 0,16.

   For effekten av vareniklin versus nikotinerstatningsterapi på dødelighet av alle årsaker, fant instrumentell variabelanalyse en risikoforskjell på 0,7 (95 % KI: -3,3 til 4,7) per 1000 behandlede pasienter etter ni måneder. En økning på 70 % i prøvestørrelsen ville begrense konfidensintervallene fra 8,0 til 6,2.

   Datainnsamling og analyse Etterforskerne vil bruke den siste tilgjengelige utgaven av CPRD. Dette er fordi allmennpraksis registrert hos CPRD sender regelmessige transjer av data som frigis til forskere gjennom året. Dette vil garantere at det er størst mulig utvalg av pasienter til analysen.

   Dataanalyse Definere eksponeringer, utfall og kovariater

   Eksponeringer Førstegangsbrukere av røykesluttbehandlinger (vareniklin eller nikotinerstatningsterapi) vil bli definert som personer som mottok minst én resept av produktet etter 1. september 2006, men uten bruk av et relatert produkt i løpet av de 12 månedene før indeksdato (den første datoen da en resept ble utstedt). Langley et al. (2010) fant at reseptdataene for røykeslutt i THIN-databasen, som er nært knyttet til CPRD, er svært sammenlignbare med nasjonale utleveringsdata. Analysen vil være begrenset til den første behandlingsepisoden. Dette vil etterligne en intensjon om å behandle analyse i en RCT. Reseptene vil bli definert av terapifilen i CPRD, som inneholder en liste over alle resepter utstedt til pasienter ved praksisene. Hver terapijournal registrerer datoen en resept ble utstedt, mengden medikament som er foreskrevet og doseringen.

   For å etterligne en intensjon-å-behandle-analyse i en RCT i primæranalysen vil pasienter som i utgangspunktet er foreskrevet nikotinerstatningsterapi, men senere bytter til vareniklin, bli allokert til nikotinerstatningsterapi og vice versa.

   Utfall

   Røykeavholdenhet I CPRD indikeres røykestatus ved om pasienten er nåværende, tidligere eller aldri røyker. Ettersom fastleger får betalt for å registrere røykestatus, er røykeatferd robust registrert i CPRD. Marston et al. (2014) fant at 84 % av pasientene hadde røykestatus registrert innen et år etter registrering ved en praksis, og at røykeprevalensrater etter alder var like i CPRD og Health Survey of England. Booth et al. (2013) fant at forskjellen i forekomst av røykeestimat mellom CPRD og Health Survey for England var mindre enn 1 %, og gjennomsnittsforskjellen var 0,1 % (95 % KI: -1,5 % til 1,7 %). Ved å bruke upubliserte data fra CPRD samplet som en del av forskningen rapportert i Thomas et al. (2013) fant etterforskerne at 74 % av pasientene som foreskrev røykeavvenningsmedisin hadde en påfølgende registrering som indikerte røykestatus. Av disse ble 66 % angitt som nåværende røykere og 33 % som tidligere røykere. Etterforskerne vil i utgangspunktet definere en pasient som tilbakefall hvis de har noen journal som indikerer at pasienten er en nåværende røyker etter deres første resept på en røykesluttbehandling. Utforskerne vil ikke kunne fastslå røykestatusen til pasienter som ikke kommer tilbake til fastlegen. Derfor vil etterforskerne utføre sensitivitetsanalyser for å undersøke om antakelsene som er gjort om røykestatusen til personer som ikke er observert påvirker resultatene. For eksempel vil etterforskerne gjennomføre en sensitivitetsanalyse for å se om resultatene er endret ved å anta at pasienter med manglende data har fått tilbakefall, eller ved å anta at pasienter med manglende utfall har oppnådd abstinens.

   Tjenestebruk

   Utrederne vil definere tjenestebruk som antall besøk til fastlege og sykehus i 3, 6, 9, 12, 24 og 48 måneder etter første resept. Etterforskerne vil definere fastlegeavtalene ved å bruke den kliniske datafilen til CPRD. Dette inkluderer alle diagnoser og symptomer som fastlegene registrerer om alle sine pasienter. Som med de andre utfallene inkluderer de aller fleste diagnoser og symptomer datoen da dataene ble lagt til databasen. Etterforskerne vil bruke disse datoene til å definere besøk til primærhelsetjenesten. Etterforskerne vil definere sykehusbesøksresultatet ved å bruke de tilknyttede statistikkdataene for sykehusepisoder. Dette er tilgjengelig for omtrent halvparten av utvalget. Igjen inneholder disse dataene datoen da hendelsen skjedde, som etterforskerne vil bruke til å definere oppmøte til sekundærpleie innen 3, 6, 9, 12, 24 og 48 måneder etter første resept.

   Alle årsak og årsaksspesifikk dødelighet

   Etterforskerne vil definere all-årsak og årsaksspesifikk dødelighet ved å bruke det tilknyttede Office of National Statistics dødelighetsdatasett. Disse inkluderer dødsdato og dødsårsak ved bruk av ICD-9-koder. Etterforskerne skal undersøke tre spesifikke årsaker til dødelighet, 1) sykdommer i luftveiene (ICD-9=460-519), 2) hjerte- og karsykdommer (ICD-9=390-459) og 3) psykiske lidelser (ICD-9=290) -319).

   Uønskede hendelser

   Etterforskerne vil definere bivirkningsutfallene ved å bruke diagnosepostene fra de kliniske og henvisningsfilene i CPRD. Disse filene registrerer alle diagnosene som fastlegene legger inn i datasystemet sitt. Hver post i tabellen får en diagnosekode basert på Les kodekategoriseringen. Etterforskerne vil bruke validerte lesekodelister for de tre bivirkningsutfallene, luftveissykdommer, hjerteinfarkt eller depresjon og angst. For kvalifiserte pasienter vil etterforskerne trekke ut alle journaler fra de kliniske og henvisningstabellene som indikerer at pasienten enten mottok en spesifikk diagnose eller ble henvist for en spesifikk diagnose. Som med terapijournalene for resepter beskrevet ovenfor, indikerer hver klinisk og henvisningsjournal datoen informasjonen ble lagt inn i systemet. Etterforskerne vil bruke denne datoen til å definere datoen da diagnosen ble stilt.

   Kovariater

   Etterforskerne vil inkludere kjønn, alder i år ved første resept, tidligere psykiatrisk sykdom/konsultasjon, tidligere bruk av psykotrope medisiner som hypnotika, antipsykotika og antidepressiva, tidligere selvskading, mål på alkoholforbruk der det er passende gjennomsnitt/median antall av Fastlegebesøk per år, kroppsmasseindeks, sosioøkonomisk stilling (deprivasjonsscore for område eller bosted) og alvorlige kroniske sykdommer (inkludert diabetes, kreft, leddgikt) ved bruk av Charlson-indeksen. Relevante lesekoder vil bli identifisert enten av validerte kodelister eller ved å søke etter hver av disse hendelsene i lesekodeordbøkene for å identifisere eventuelle manglende lesekoder. Collider-bias kan oppstå hvis etterforskerne betinget hendelser som skjedde som et resultat av resepten pasienten ble utstedt. For å forhindre at denne skjevheten påvirker resultatene, vil etterforskerne definere hver kovariat ved å bruke data som ble lagt inn før den første resepten.

5. Statistisk analyse For å undersøke effekten av vareniklinbruk på hvert utfall (langvarig røykeslutt, hyppighet av fastlege- og sykehusoppmøte, all-årsak og årsaksspesifikk dødelighet, primærhelsetjenestens diagnose av luftveissykdom, hjerteinfarkt, depresjon eller angst), etterforskerne vil rapportere en konvensjonell multivariabel-justert regresjon, propensity score regresjon og instrumentell variabelanalyse.

A. Konvensjonell Cox-regresjon I den første analysen, en konvensjonell observasjonsanalyse, vil etterforskerne estimere fareforhold for resultatene ved å bruke Cox-proporsjonale faremodeller og de faktiske reseptene som er utstedt til pasientene. Hver pasients dato for inntreden i kohorten vil være den datoen de først ble foreskrevet en røykesluttbehandling. Utgangsdatoen for hvert utfall vil være datoen da de første gang har en hendelse, eller blir sensurert på grunn av slutt på oppfølging eller død eller forlater praksisen. Etterforskerne vil rapportere disse assosiasjonene justert for grunnleggende konfoundere (alder og kjønn), og resultatene justert for alle målte kovariater beskrevet ovenfor.

B. Regresjon av tilbøyelighetsskår I den andre analysen vil etterforskerne konstruere et utvalg pasienter balansert på kovariater og risikofaktorer ved å bruke en tilbøyelighetsskåre. Etterforskerne vil konstruere tilbøyelighetsskårer ved å bruke en logistisk regresjon av den faktiske behandlingen mottatt på kovariatene beskrevet ovenfor. Derfor vil hver deltakers tilbøyelighetsscore være deres betingede sannsynlighet (odds) for å få vareniklin versus nikotinerstatningsterapi. Etterforskerne vil matche hver pasient som mottar vareniklin med en annen pasient som får nikotinerstatningsterapi med den nærmeste tilbøyelighetsskåren i forholdet 1:1 ved bruk av en nærmeste naboalgoritme uten erstatning, og matching vil være begrenset til den vanlige støtteregionen. Pasienter utenfor den vanlige støtteregionen er de som er foreskrevet vareniklin med tilbøyelighetsskåre høyere enn noen pasient som er foreskrevet nikotinerstatningsterapi og omvendt. Etterforskerne vil estimere fareforhold for resultatene ved å bruke tilbøyelighetsscore-matchet prøve ved å bruke Cox-regresjoner ved å bruke samme inn- og utgangsinformasjon som den konvensjonelle Cox-regresjonsanalysen beskrevet ovenfor.

C. Instrumentell variabelanalyse I den tredje analysen vil etterforskerne estimere effekten av røykesluttbehandlinger på resultatene ved å bruke legers forskrivningspreferanser som instrumenter for reseptene fastlegene gir ut til sine pasienter. Etterforskerne kan ikke direkte måle legenes preferanser, derfor vil etterforskerne bruke reseptene de utstedte til sine tidligere pasienter som en proxy for deres preferanser. For eksempel, hvis instrumentet var basert på bare én tidligere resept, ville leger som tidligere foreskrevet vareniklin kategorisert som en vareniklinforskriver. Se avsnitt 2 for ytterligere detaljer. Som med etterforskernes tidligere studier, vil etterforskerne bruke syv tidligere resepter for å forbedre styrken til instrumentene. Bruk av flere tidligere resepter vil maksimere kraften; som med tidligere studier, vil etterforskerne inkludere flere tidligere resepter for å forbedre effektiviteten til estimatorene. Etterforskerne vil rapportere risikoforskjeller i resultatene ved å bruke additive strukturelle gjennomsnittsmodeller estimert via den generaliserte metoden for momenter.

Etterforskerne vil kategorisere hvert av bivirkningsutfallene som inntreffende innen 3, 6, 9, 12, 24 og 48 måneder etter første resept. Dette vil etterforskerne gjøre fordi metoder for å utføre overlevelsesanalyse ved bruk av instrumentelle variabler ikke er godt utviklet. Etterforskerne vil bruke Stata 13.1 SE for å generere alle resultater. Den instrumentelle variabelanalysen vil bli utført ved å bruke ivreg2-kommandoen og psmatch2 vil bli brukt til å konstruere tilbøyelighetsskåren. Alle standardfeil vil bli estimert ved bruk av klynge robuste standardfeil som tar høyde for klynging av pasienter i praksis.

D. Sosioøkonomisk variasjon i effektivitet av røykeavvenningsbehandlinger

Områdenivådeprivasjon vil bli tildelt hver pasient ved å bruke deres hjemmeadressepostnummer og til hver fastlegepraksis som bruker praksispostnummeret. Deprivasjonsnivåer vil være basert på indeksene for multippel deprivasjon (IMD) som er tilgjengelig fra Office of National Statistics. IMD-statistikken oppdateres hvert annet år. Etterforskerne vil bruke den nyeste IMD-statistikken før datoen for inntreden i studien for hver pasient. Selv om deprivasjonsstatistikk på områdenivå bare vil være en proxy for deprivasjon på individnivå, viser disse de forventede assosiasjonene med røykeprevalens. Ved å bruke både individuelle og fastlegenivå IMD-koder, vil etterforskerne undersøke om effekten av røykesluttbehandlinger er forskjellig fra IMD både på fastlegepraksisnivå og på individnivå. For hver pasient vil etterforskerne undersøke behandlingsoverholdelse ved å rapportere det totale antallet resepter utstedt etter den første resepten.

Forskerne vil estimere effekten av røykesluttbehandlinger innenfor undergrupper definert av IMD-nivå både på individ- og praksisnivå ved å bruke de tre metodene beskrevet ovenfor, multivariabeljustert Cox-regresjon, tilbøyelighetsskårregresjon og instrumentell variabelanalyse. Kohorten av pasienter vil bli definert som beskrevet ovenfor. Etterforskerne vil rapportere disse assosiasjonene justert for grunnleggende konfoundere (alder og kjønn), og resultatene justert for alle målte kovariater beskrevet ovenfor. Analyser vil redegjøre for gruppering av pasienter etter fastlegepraksis.

E. Sensitivitetsanalyser Etterforskerne skal utføre sensitivitetsanalyser for å undersøke om antakelsene som er gjort om røykestatusen til personer som ikke er observert påvirker resultatene. For eksempel vil etterforskerne gjennomføre en sensitivitetsanalyse for å se om resultatene er endret ved å anta at pasienter med manglende data har fått tilbakefall, eller ved å anta at pasienter med manglende utfallsdata har oppnådd abstinens.