Quali sono gli effetti della vareniclina rispetto alla terapia sostitutiva della nicotina sulla cessazione del fumo a lungo termine e sui risultati clinicamente importanti?

1. Contesto

Il fumo è la principale causa evitabile di morbilità prevenibile e mortalità prematura nel Regno Unito ea livello internazionale. Il fumo è anche la causa principale delle disuguaglianze sanitarie ed è responsabile della maggior parte della differenza nell'aspettativa di vita sana tra i più ricchi ei più poveri della nostra società e quelli con e senza problemi di salute mentale. È stato stimato che le malattie legate al fumo costino al SSN circa 5 miliardi di sterline all'anno. La vareniclina ha dimostrato di essere il farmaco per smettere di fumare clinicamente più efficace per l'astinenza a breve termine in studi randomizzati controllati (RCT). Tuttavia, ci sono pochissime prove della sua efficacia a lungo termine e dell'impatto sugli esiti clinici che sono rilevanti per il SSN.

Sebbene gli RCT siano considerati il ​​gold standard per la valutazione degli effetti attesi dei farmaci, sono meno appropriati per determinare effetti benefici o avversi non intenzionali o inaspettati per diversi motivi. I dati degli RCT sulla vareniclina in genere hanno meno di un anno di follow-up, con un potere relativamente basso per rilevare effetti sugli esiti clinicamente rilevanti e non sono informativi sulle conseguenze a lungo termine del trattamento con vareniclina. Inoltre, questi RCT di solito escludono i fumatori con malattie respiratorie o cardiache croniche e malattie psichiatriche, quindi i loro risultati potrebbero non essere generalizzabili a tutti i pazienti. Studi osservazionali che utilizzano grandi database di cure primarie di cartelle cliniche elettroniche possono essere utilizzati per rispondere a queste domande senza risposta, come i ricercatori propongono di fare qui.

I ricercatori hanno recentemente studiato le relazioni a breve termine tra il trattamento per smettere di fumare e il suicidio, l'autolesionismo, la depressione e la mortalità per tutte le cause utilizzando i dati del CPRD. I ricercatori non hanno trovato prove di un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti prescritti vareniclina. I ricercatori erano preoccupati del fatto che le stime osservazionali convenzionali degli effetti della vareniclina fossero distorte da un residuo confondente per indicazione. Se i pazienti a cui era stata prescritta la vareniclina differivano dai pazienti a cui erano stati prescritti altri trattamenti per smettere di fumare prima della loro prima prescrizione, allora i ricercatori non potevano essere certi se eventuali differenze nei risultati fossero dovute al farmaco ricevuto dai pazienti o a causa delle differenze preesistenti tra i pazienti . Nello studio precedente dei ricercatori, i ricercatori hanno cercato di superare la confusione per indicazione utilizzando tre approcci statistici: regressione aggiustata multivariabile convenzionale, analisi della corrispondenza del punteggio di propensione e un'analisi delle variabili strumentali.

I ricercatori hanno utilizzato le preferenze di prescrizione dei medici come variabili strumentali, come descritto nella Sezione 1, per le prescrizioni dei medici di vareniclina o prodotti sostitutivi della nicotina. Nell'analisi osservazionale convenzionale, dopo l'aggiustamento per un'ampia gamma di caratteristiche osservabili del paziente, i pazienti a cui era stata prescritta vareniclina avevano un rischio inferiore del 51% di mortalità per tutte le cause rispetto a quelli a cui erano stati prescritti altri prodotti sostitutivi della nicotina nei nove mesi successivi alla loro prima prescrizione (rapporto di rischio =0,49, Intervallo di confidenza al 95% (IC 95%): da 0,40 a 0,61). Tuttavia, i ricercatori hanno trovato poche prove di una riduzione della mortalità per tutte le cause utilizzando l'analisi delle variabili strumentali (differenza di rischio per 1.000 prescrizioni = 0,7, IC 95%: da -3,3 a 4,7). Ciò suggerisce che la regressione aggiustata multivariabile convenzionale potrebbe aver sofferto di bias a causa di confusione non misurata, poiché le dimensioni dell'effetto non sono plausibili.

Il fumo è fortemente modellato dallo stato socio-economico nel Regno Unito; nell'indagine sulla salute del governo del 2011, la prevalenza del fumo era del 31% tra gli individui con occupazioni di routine rispetto al 10% tra gli individui con occupazioni manageriali e professionali superiori (ASH). Una recente revisione sistematica ha riportato che i servizi NHS per smettere di fumare possono aiutare a ridurre le disuguaglianze nella prevalenza del fumo prendendo di mira preferenzialmente i fumatori di basso status socio-economico (SES). Questi risultati sono supportati dai dati dei registri delle cure primarie (The Health Improvement Network), che mostrano che tra il 2008 e il 2010, i fumatori nei gruppi più svantaggiati avevano maggiori probabilità di ricevere interventi per smettere di fumare. Un recente sondaggio telefonico in Inghilterra non ha trovato prove di differenze nei tassi di uso di farmaci per la cessazione dal fumo auto-dichiarati o nel tipo di farmaco usato per categoria di SES. Tuttavia, questo sondaggio ha dimostrato che c'erano chiare differenze nel successo dei tentativi di smettere di SES, con tassi più bassi nel gruppo SES più basso. Sono urgentemente necessarie ulteriori ricerche in questo settore utilizzando ampi database clinici per comprendere ulteriormente le differenze nell'efficacia dei farmaci per la cessazione dal fumo da parte del SES.

Prove che spiegano perché questa ricerca è necessaria ora:

La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha imposto alla vareniclina di riportare un'avvertenza sulla scatola nera (l'avvertenza di sicurezza più forte dell'agenzia) sulla sua etichettatura, evidenziando l'aumento del rischio di ideazione suicidaria e depressione nei pazienti a cui è stata prescritta la vareniclina sulla base di segnalazioni spontanee alla FDA. Database di segnalazione (FDA AERS). Queste avvertenze hanno lo scopo di indicare gli effetti causali dei prodotti farmaceutici. Tuttavia, vi è un numero crescente di studi sperimentali e osservazionali che suggeriscono che vi è una piccola differenza nel rischio di effetti neuropsichiatrici avversi della vareniclina rispetto ai prodotti sostitutivi della nicotina. Il 16 ottobre 2014, la FDA terrà una riunione congiunta del comitato consultivo sui farmaci psicofarmacologici e del comitato consultivo per la sicurezza e la gestione dei rischi dei farmaci per:

(i) Discutere i dati sulla sicurezza da studi osservazionali e una meta-analisi di RCT dall'emergere del segnale originale di gravi eventi avversi neuropsichiatrici con vareniclina che ha portato all'avvertimento scatola nera nel 2009 e; (ii) Determinare se debbano essere apportate modifiche alla descrizione di questo rischio nell'etichettatura del prodotto di vareniclina.

Questo progetto è un'estensione significativa della precedente ricerca intrapresa da questo gruppo nell'ambito di una sovvenzione dell'Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari (MHRA) (SDS 33437) su "Medicinali che possono promuovere il suicidio: analisi farmacoepidemiologica del rischio e valutazione del rischio". L'obiettivo di questa precedente sovvenzione era indagare se la vareniclina causasse il suicidio e l'autolesionismo. I ricercatori hanno prodotto una relazione scritta dei risultati per l'MHRA e hanno presentato questi risultati oralmente al gruppo consultivo di esperti di farmacovigilanza (PEAG) della Commissione sui medicinali umani. Questo comitato delibera su potenziali nuovi segnali di rischio associati alle farmacoterapie. Due questioni principali sono state identificate come future priorità di ricerca dal PEAG: come dovrebbero i regolatori interpretare i risultati degli studi sulle variabili strumentali quando sono in conflitto con l'analisi osservazionale aggiustata multivariabile convenzionale? È possibile fornire una guida definitiva su quando è probabile che l'analisi delle variabili strumentali abbia una distorsione inferiore? Attualmente, la letteratura epidemiologica non è sufficientemente sviluppata per farlo in modo definitivo. I ricercatori affronteranno questa lacuna nella letteratura nelle componenti metodologiche di questa proposta. Ciò migliorerà significativamente la comprensione di quando l'analisi delle variabili strumentali dovrebbe essere utilizzata per affrontare i problemi di confusione per indicazione. Inoltre, questa proposta fornirà prove sull'efficacia della vareniclina rispetto alla cessazione del fumo a lungo termine e sui risultati clinicamente rilevanti. Ciò aiuterà le autorità di regolamentazione a determinare se i benefici del trattamento con vareniclina superano i possibili rischi. Gli investigatori riferiranno i risultati di questa ricerca alle autorità di regolamentazione.

2. Obiettivi

1. Per indagare l'astinenza dal fumo a lungo termine dei pazienti a cui sono stati prescritti vareniclina o prodotti sostitutivi della nicotina nel CPRD.

2. Quali sono gli effetti causali della cessazione del fumo su:

   1. frequenza di frequenza del medico di famiglia,
   2. frequenza dei ricoveri per tutte le cause e per causa specifica,
   3. mortalità per tutte le cause e per causa specifica,
   4. diagnosi incidente di malattia respiratoria,
   5. diagnosi incidente di infarto del miocardio e
   6. diagnosi incidente di depressione o ansia.
3. Per studiare le differenze nell'efficacia dei farmaci per smettere di fumare per l'astinenza dal fumo a lungo termine per privazione a livello di area.

4. Progettazione e quadro teorico/concettuale

   I ricercatori utilizzeranno il CPRD per condurre uno studio di coorte su tutti i pazienti a cui sono stati prescritti vareniclina o prodotti sostitutivi della nicotina. Il tipo di studio è "Test di ipotesi". L'esposizione sarà definita come la prima prescrizione di terapia sostitutiva con vareniclina o nicotina. Gli investigatori esamineranno le differenze nei seguenti risultati descritti sopra.

   Per l'analisi statistica i ricercatori utilizzeranno modelli di regressione di Cox aggiustati per una gamma di fattori confondenti di base, regressione di Cox abbinata al punteggio di propensione e analisi delle variabili strumentali utilizzando le preferenze di prescrizione dei medici come strumenti per le prescrizioni emesse.

   Calcoli della potenza I seguenti calcoli della potenza si basano sulle dimensioni dell'effetto e sugli intervalli di confidenza osservati nelle precedenti analisi dei ricercatori, che contenevano dati su 110.000 soggetti ai quali era stata prescritta la vareniclina o la terapia sostitutiva della nicotina. Sulla base del tasso di 18.000 nuove prescrizioni all'anno osservato nel CPRD dal 2006 al 2011, con ulteriori 4 anni di follow-up il numero di pazienti a cui è stata prescritta vareniclina o terapia sostitutiva della nicotina sarà aumentato di 72.000. Pertanto la dimensione totale del campione prevista per l'analisi sarà di circa 180.000.

   Nella precedente analisi dei ricercatori che utilizzava i dati CPRD, l'hazard ratio aggiustato per età e sesso per autolesionismo/suicidio per vareniclina rispetto alla terapia sostitutiva con nicotina a nove mesi era 0,73 (IC 95%: da 0,54 a 0,99); dopo l'aggiustamento per possibili fattori confondenti, questo è diventato: 0,90 (IC 95%: da 0,66 a 1,22). Un aumento del 70% della dimensione del campione porterebbe a una riduzione dell'errore standard di un fattore di 1,3, riducendo l'ampiezza dell'intervallo di confidenza sopra aggiustato da 0,56 a 0,43.

   Esiti rari, autolesionismo e suicidio, sono stati utilizzati in analisi precedenti; i ricercatori avranno maggiore potere di esplorare misure di esito più comuni all'interno di questo progetto. Ad esempio, nell'analisi precedente l'hazard ratio aggiustato per età e sesso a nove mesi per la mortalità per tutte le cause nove mesi dopo la prima prescrizione di vareniclina rispetto alla terapia sostitutiva con nicotina era 0,43 (IC 95%: da 0,35 a 0,53); dopo aver controllato per possibili fattori confondenti, questo è diventato: 0,49 (IC 95%: da 0,40 a 0,61). Un aumento del 70% della dimensione del campione porterebbe a una riduzione dell'errore standard di un fattore di 1,3, riducendo l'ampiezza dell'intervallo di confidenza precedentemente aggiustato da 0,21 a 0,16.

   Per gli effetti della vareniclina rispetto alla terapia sostitutiva della nicotina sulla mortalità per tutte le cause, l'analisi delle variabili strumentali ha rilevato una differenza di rischio di 0,7 (IC 95%: da -3,3 a 4,7) per 1.000 pazienti trattati dopo nove mesi. Un aumento del 70% della dimensione del campione ridurrebbe gli intervalli di confidenza da 8,0 a 6,2.

   Raccolta e analisi dei dati Gli investigatori utilizzeranno l'ultima versione disponibile del CPRD. Questo perché i Medici di Medicina Generale iscritti al CPRD inviano regolarmente tranche di dati che vengono rilasciati ai ricercatori durante tutto l'anno. Questo garantirà che ci sia il più grande campione possibile di pazienti per l'analisi.

   Analisi dei dati Definizione di esposizioni, esiti e covariate

   Esposizioni Gli utilizzatori per la prima volta delle terapie per smettere di fumare (vareniclina o terapia sostitutiva della nicotina) saranno definiti come persone che hanno ricevuto almeno una prescrizione del prodotto dopo il 1° settembre 2006 ma che non hanno utilizzato un prodotto correlato nei 12 mesi precedenti la data indice (la prima data in cui è stata rilasciata una prescrizione). Langley et al. (2010) hanno rilevato che i dati sulle prescrizioni per smettere di fumare nel database THIN, che è strettamente correlato al CPRD, sono altamente comparabili con i dati di dispensazione nazionali. L'analisi sarà limitata al primo episodio di trattamento. Questo imiterà l'intenzione di trattare l'analisi in un RCT. Le prescrizioni saranno definite dal fascicolo di terapia nel CPRD, che contiene un elenco di tutte le prescrizioni rilasciate ai pazienti presso gli studi. Ogni scheda di terapia registra la data di emissione della prescrizione, la quantità di farmaco prescritta e il dosaggio.

   Per simulare un'analisi per intenzione di trattare in un RCT nell'analisi primaria, i pazienti a cui inizialmente viene prescritta una terapia sostitutiva della nicotina, ma che successivamente passano alla vareniclina, verranno assegnati alla terapia sostitutiva della nicotina e viceversa.

   Risultati

   Astinenza dal fumo Nella CPRD lo stato di fumatore è indicato dal fatto che il paziente sia un fumatore attuale, ex o mai fumatore. Poiché i medici generici sono pagati per registrare lo stato di fumo, il comportamento del fumo è registrato in modo consistente nel CPRD. Marstone et al. (2014) hanno rilevato che l'84% dei pazienti aveva registrato lo stato di fumatore entro un anno dalla registrazione presso uno studio e che i tassi di prevalenza del fumo per età erano simili nel CPRD e nell'Health Survey of England. Stand et al. (2013) hanno rilevato che la differenza nella stima della prevalenza del fumo tra il CPRD e l'Health Survey for England era inferiore all'1% e la differenza media era dello 0,1% (IC 95%: da -1,5% a 1,7%). Utilizzando dati non pubblicati da CPRD campionati come parte della ricerca riportata in Thomas et al. (2013) i ricercatori hanno scoperto che il 74% dei pazienti a cui erano stati prescritti farmaci per smettere di fumare aveva una registrazione successiva che indicava lo stato di fumatore. Di questi il ​​66% è stato indicato come fumatore attuale e il 33% come ex fumatore. Gli investigatori definiranno inizialmente un paziente come recidivo se hanno qualche record che indica che il paziente è un fumatore attuale dopo la loro prima prescrizione di una terapia per smettere di fumare. Gli investigatori non saranno in grado di determinare lo stato di fumo dei pazienti che non tornano dal medico di famiglia. Pertanto, gli investigatori eseguiranno analisi di sensibilità per esaminare se le ipotesi fatte sullo stato del fumo delle persone che non vengono osservate influenzano i risultati. Ad esempio, i ricercatori condurranno un'analisi di sensibilità per vedere se i risultati sono alterati assumendo che i pazienti con dati mancanti abbiano avuto una ricaduta o assumendo che i pazienti con esiti mancanti abbiano raggiunto l'astinenza.

   Uso del servizio

   Gli investigatori definiranno l'uso del servizio come il numero di visite al medico di base e agli ospedali nei 3, 6, 9, 12, 24 e 48 mesi dopo la prima prescrizione. Gli investigatori definiranno gli appuntamenti del medico di famiglia utilizzando il file di dati clinici del CPRD. Ciò include tutte le diagnosi e i sintomi che i medici generici registrano su tutti i loro pazienti. Come per gli altri risultati, la stragrande maggioranza delle diagnosi e dei sintomi include la data in cui i dati sono stati aggiunti al database. Gli investigatori useranno queste date per definire le visite alle cure primarie. Gli investigatori definiranno l'esito delle visite ospedaliere utilizzando i dati delle statistiche sugli episodi ospedalieri collegati. Questo è disponibile per circa la metà del campione. Anche questi dati contengono la data in cui si è verificato l'evento, che gli investigatori utilizzeranno per definire la frequenza alle cure secondarie entro 3, 6, 9, 12, 24 e 48 mesi dopo la prima prescrizione.

   Mortalità per tutte le cause e per causa specifica

   Gli investigatori definiranno la mortalità per tutte le cause e per causa specifica utilizzando il set di dati sulla mortalità dell'Office of National Statistics collegato. Questi includono la data di morte e la causa della morte utilizzando i codici ICD-9. Gli investigatori indagheranno su tre cause specifiche di mortalità, 1) malattie dell'apparato respiratorio (ICD-9=460-519), 2) malattie cardiovascolari (ICD-9=390-459) e 3) disturbi mentali (ICD-9=290 -319).

   Eventi avversi

   Gli investigatori definiranno gli esiti degli eventi avversi utilizzando i record di diagnosi dai file clinici e di riferimento nel CPRD. Questi file registrano tutte le diagnosi che i MMG immettono nel loro sistema informatico. A ciascun record della tabella viene assegnato un codice di diagnosi basato sulla categorizzazione del codice di lettura. Gli investigatori utilizzeranno elenchi di codici di lettura convalidati, per i tre esiti di eventi avversi, malattie respiratorie, infarto del miocardio o depressione e ansia. Per i pazienti idonei, gli investigatori estrarranno tutti i record dalle tabelle cliniche e di riferimento che indicano che il paziente ha ricevuto una diagnosi specifica o è stato indirizzato a una diagnosi specifica. Come per le cartelle terapeutiche per le prescrizioni sopra descritte, ogni cartella clinica e di riferimento indica la data in cui le informazioni sono state inserite nel sistema. Gli investigatori useranno questa data per definire la data in cui è stata fatta la diagnosi.

   Covariate

   Gli investigatori includeranno sesso, età in anni al momento della prima prescrizione, precedente malattia psichiatrica/consultazione, precedente uso di farmaci psicotropi come ipnotici, antipsicotici e antidepressivi, precedente autolesionismo, misure del consumo di alcol ove appropriato numero medio/mediano di Visite mediche all'anno, indice di massa corporea, posizione socioeconomica (punteggio di privazione per area o residenza) e malattie croniche maggiori (inclusi diabete, cancro, artrite) utilizzando l'indice di Charlson. I codici di lettura pertinenti verranno identificati mediante elenchi di codici convalidati o cercando ciascuno di questi eventi nei dizionari dei codici di lettura per identificare eventuali codici di lettura mancanti. Il pregiudizio di Collider potrebbe verificarsi se gli investigatori condizionassero gli eventi accaduti a seguito della prescrizione rilasciata al paziente. Per evitare che questa distorsione influisca sui risultati, gli investigatori definiranno ciascuna covariata utilizzando i dati inseriti prima della prima prescrizione.

5. Analisi statistica Per indagare gli effetti dell'uso di vareniclina su ciascun risultato (cessazione del fumo a lungo termine, frequenza del medico di base e frequenza ospedaliera, mortalità per tutte le cause e causa specifica, diagnosi di cure primarie di malattia respiratoria, infarto del miocardio, depressione o ansia), i ricercatori riporteranno una regressione aggiustata multivariabile convenzionale, una regressione del punteggio di propensione e un'analisi delle variabili strumentali.

A. Regressione di Cox convenzionale Nella prima analisi, un'analisi osservazionale convenzionale, i ricercatori stimeranno i rapporti di rischio degli esiti utilizzando modelli di rischio proporzionali di Cox e le prescrizioni effettive rilasciate ai pazienti. La data di ingresso di ciascun paziente nella coorte sarà la data in cui gli è stata prescritta per la prima volta una terapia per smettere di fumare. La data di uscita per ogni esito sarà la data in cui si verifica per la prima volta un evento o viene censurata a causa della fine del follow-up o del decesso o dell'abbandono della pratica. Gli investigatori riporteranno queste associazioni aggiustate per fattori confondenti di base (età e sesso) e risultati aggiustati per tutte le covariate misurate sopra descritte.

B. Regressione del punteggio di propensione Nella seconda analisi i ricercatori costruiranno un campione di pazienti bilanciato su covariate e fattori di rischio utilizzando un punteggio di propensione. Gli investigatori costruiranno punteggi di propensione utilizzando una regressione logistica del trattamento effettivo ricevuto sulle covariate sopra descritte. Pertanto, il punteggio di propensione di ciascun partecipante sarà la loro probabilità condizionale (probabilità) di ricevere vareniclina rispetto alla terapia sostitutiva della nicotina. Gli investigatori abbineranno ogni paziente che riceve vareniclina a un altro paziente che riceve terapia sostitutiva della nicotina con il punteggio di propensione più vicino su un rapporto di 1: 1 utilizzando un algoritmo del vicino più vicino senza sostituzione e la corrispondenza sarà limitata alla regione di supporto comune. I pazienti al di fuori della regione di supporto comune sono quelli a cui è stata prescritta la vareniclina con punteggi di propensione più alti rispetto a qualsiasi terapia sostitutiva della nicotina prescritta dal paziente e viceversa. Gli investigatori stimeranno i rapporti di rischio dei risultati utilizzando il campione abbinato al punteggio di propensione utilizzando le regressioni di Cox utilizzando le stesse informazioni di ingresso e uscita dell'analisi di regressione di Cox convenzionale descritta sopra.

C. Analisi delle variabili strumentali Nella terza analisi, i ricercatori valuteranno gli effetti delle terapie per la cessazione dal fumo sugli esiti utilizzando le preferenze prescrittive dei medici come strumenti per le prescrizioni che i MMG rilasciano ai loro pazienti. Gli investigatori non possono misurare direttamente le preferenze dei medici, pertanto gli investigatori utilizzeranno le prescrizioni che hanno rilasciato ai loro pazienti precedenti come proxy delle loro preferenze. Ad esempio, se lo strumento fosse basato su una sola prescrizione precedente, i medici che in precedenza avevano prescritto vareniclina verrebbero classificati come prescrittori di vareniclina. Vedere la Sezione 2 per ulteriori dettagli. Come per gli studi precedenti dei ricercatori, i ricercatori utilizzeranno sette prescrizioni precedenti per migliorare la forza degli strumenti. L'utilizzo di più prescrizioni precedenti massimizzerà il potere; come con gli studi precedenti, i ricercatori includeranno più prescrizioni precedenti per migliorare l'efficienza degli stimatori. Gli investigatori riporteranno le differenze di rischio nei risultati utilizzando modelli di media strutturale additiva stimati tramite il metodo generalizzato dei momenti.

Gli investigatori classificheranno ciascuno degli esiti degli eventi avversi come verificatisi entro 3, 6, 9, 12, 24 e 48 mesi dalla prima prescrizione. Gli investigatori lo faranno perché i metodi per condurre analisi di sopravvivenza utilizzando variabili strumentali non sono ben sviluppati. Gli investigatori utilizzeranno Stata 13.1 SE per generare tutti i risultati. L'analisi delle variabili strumentali sarà condotta utilizzando il comando ivreg2 e psmatch2 sarà utilizzato per costruire il propensity score. Tutti gli errori standard saranno stimati utilizzando errori standard robusti del cluster che rappresentano il raggruppamento di pazienti all'interno delle pratiche.

D. Variazione socio-economica nell'efficacia dei trattamenti per smettere di fumare

La privazione a livello di area verrà assegnata a ciascun paziente utilizzando il codice postale dell'indirizzo di casa e a ciascuna pratica di base utilizzando il codice postale della pratica. I livelli di privazione saranno basati sugli indici di privazione multipla (IMD) che sono disponibili presso l'Office of National Statistics. Le statistiche IMD vengono aggiornate ogni due anni. Gli investigatori utilizzeranno le statistiche IMD più recenti precedenti la data di ingresso nello studio per ciascun paziente. Anche se le statistiche sulla deprivazione a livello di area saranno solo un proxy per la deprivazione a livello individuale, queste dimostrano le associazioni attese con la prevalenza del fumo. Utilizzando i codici IMD a livello individuale e di base, i ricercatori indagheranno se gli effetti delle terapie per smettere di fumare differiscono in base all'IMD sia a livello di pratica di base che a livello individuale. Per ogni paziente, gli investigatori indagheranno sulla conformità al trattamento riportando il numero totale di prescrizioni emesse dopo la prescrizione iniziale.

Gli investigatori stimeranno gli effetti delle terapie per smettere di fumare all'interno di sottogruppi definiti dal livello IMD sia a livello individuale che a livello di pratica utilizzando i tre metodi sopra descritti, regressione di Cox regolata da più variabili, regressione del punteggio di propensione e analisi delle variabili strumentali. La coorte di pazienti sarà definita come sopra descritto. Gli investigatori riporteranno queste associazioni aggiustate per fattori confondenti di base (età e sesso) e risultati aggiustati per tutte le covariate misurate sopra descritte. Le analisi terranno conto del raggruppamento dei pazienti per pratica medica.

E. Analisi di sensibilità Gli investigatori eseguiranno analisi di sensibilità per esaminare se le ipotesi fatte sullo stato di fumo di individui che non vengono osservati influenzano i risultati. Ad esempio, gli investigatori condurranno un'analisi di sensibilità per vedere se i risultati sono alterati assumendo che i pazienti con dati mancanti abbiano avuto una ricaduta o assumendo che i pazienti con dati sugli esiti mancanti abbiano raggiunto l'astinenza.