¿Cuáles son los efectos de la vareniclina en comparación con la terapia de reemplazo de nicotina en el abandono del hábito de fumar a largo plazo y los resultados clínicamente importantes?

1. Antecedentes

Fumar es la principal causa evitable de morbilidad prevenible y mortalidad prematura en el Reino Unido e internacionalmente. Fumar es también la causa principal de las desigualdades en salud y es responsable de la mayor parte de la diferencia en la esperanza de vida saludable entre los más ricos y los más pobres de nuestra sociedad y aquellos con y sin problemas de salud mental. Se ha estimado que las enfermedades relacionadas con el tabaquismo le cuestan al NHS aproximadamente £ 5 mil millones por año. Se ha demostrado que la vareniclina es el medicamento para dejar de fumar clínicamente más efectivo para la abstinencia a corto plazo en ensayos controlados aleatorios (ECA). Sin embargo, hay muy poca evidencia de su efectividad e impacto a largo plazo en los resultados clínicos que son relevantes para el NHS.

Aunque los ECA se consideran el estándar de oro para la evaluación de los efectos previstos de los medicamentos, son menos apropiados para determinar los efectos beneficiosos o adversos no deseados o inesperados por varias razones. Los datos de los ECA de vareniclina generalmente tienen menos de un año de seguimiento, con un poder estadístico relativamente bajo para detectar efectos sobre resultados clínicamente relevantes y no brindan información sobre las consecuencias a largo plazo del tratamiento con vareniclina. Además, estos ECA generalmente excluyen a los fumadores con enfermedades respiratorias o cardíacas crónicas y enfermedades psiquiátricas, por lo que sus hallazgos pueden no ser generalizables a todos los pacientes. Los estudios observacionales que utilizan grandes bases de datos de atención primaria de registros de salud electrónicos pueden usarse para abordar estas preguntas sin respuesta, como los investigadores proponen hacer aquí.

Los investigadores investigaron recientemente las relaciones a corto plazo entre el tratamiento para dejar de fumar y el suicidio, las autolesiones, la depresión y la mortalidad por todas las causas utilizando datos de CPRD. Los investigadores no encontraron evidencia de un mayor riesgo de comportamiento suicida en pacientes a los que se les prescribió vareniclina. A los investigadores les preocupaba que las estimaciones observacionales convencionales de los efectos de la vareniclina estuvieran sesgadas por la confusión residual según la indicación. Si los pacientes a los que se les recetó vareniclina diferían de los pacientes a los que se les prescribieron otros tratamientos para dejar de fumar antes de su primera prescripción, entonces los investigadores no podrían estar seguros de si las diferencias en los resultados se debieron al medicamento que recibieron los pacientes o a las diferencias preexistentes entre los pacientes. . En el estudio anterior de los investigadores, los investigadores trataron de superar la confusión por indicación utilizando tres enfoques estadísticos: regresión convencional ajustada por múltiples variables, análisis de coincidencia de puntuación de propensión y análisis de variables instrumentales.

Los investigadores utilizaron las preferencias de prescripción de los médicos como variables instrumentales, como se describe en la Sección 1, para las prescripciones de vareniclina o productos de reemplazo de nicotina de los médicos. En el análisis observacional convencional, después del ajuste por una amplia gama de características observables de los pacientes, los pacientes a los que se les recetó vareniclina tenían un 51 % menos de riesgo de mortalidad por todas las causas que aquellos a los que se les prescribió otros productos de reemplazo de nicotina en los nueve meses posteriores a su primera prescripción (razón de riesgo =0.49, Intervalo de confianza del 95 % (IC del 95 %): 0,40 a 0,61). Sin embargo, los investigadores encontraron poca evidencia de una reducción en la mortalidad por todas las causas mediante el análisis de variables instrumentales (diferencia de riesgo por 1000 prescripciones = 0,7, IC 95%: -3,3 a 4,7). Esto sugiere que la regresión ajustada multivariable convencional puede haber sufrido un sesgo debido a la confusión no medida, ya que los tamaños del efecto son inverosímiles.

Fumar está fuertemente modelado por el estatus socioeconómico en el Reino Unido; en la Encuesta de Salud del Gobierno de 2011, la prevalencia de tabaquismo fue del 31 % entre las personas con ocupaciones rutinarias en comparación con el 10 % entre las personas con ocupaciones profesionales y gerenciales superiores (ASH). Una revisión sistemática reciente informó que los servicios para dejar de fumar del NHS pueden estar ayudando a reducir las desigualdades en la prevalencia del tabaquismo al dirigirse preferentemente a los fumadores de nivel socioeconómico (SES) más bajo. Estos hallazgos están respaldados por datos de registros de atención primaria (The Health Improvement Network), que muestran que entre 2008 y 2010, los fumadores en grupos más desfavorecidos tenían más probabilidades de recibir intervenciones para dejar de fumar. Una encuesta telefónica reciente en Inglaterra no encontró evidencia de diferencias en las tasas de uso de medicamentos para dejar de fumar autoinformados o el tipo de medicamento utilizado por categoría de SES. Sin embargo, esta encuesta demostró que hubo claras diferencias en el éxito de los intentos de dejar de fumar por SES, con tasas más bajas en el grupo de SES más bajo. Se requiere urgentemente más investigación en esta área utilizando grandes bases de datos clínicas para comprender mejor las diferencias en la efectividad de los medicamentos para dejar de fumar por SES.

Evidencia que explica por qué esta investigación es necesaria ahora:

La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) ordenó que la vareniclina lleve una advertencia de recuadro negro (la advertencia de seguridad más fuerte de la agencia) en su etiqueta que destaque el mayor riesgo de ideación suicida y depresión en pacientes a los que se les recetó vareniclina en base a informes espontáneos a la FDA Eventos adversos Base de datos de informes (FDA AERS). Estas advertencias están destinadas a indicar los efectos causales de los productos farmacéuticos. Sin embargo, hay un número creciente de estudios experimentales y observacionales que sugieren que hay poca diferencia en el riesgo de efectos neuropsiquiátricos adversos de la vareniclina en comparación con los productos de reemplazo de nicotina. El 16 de octubre de 2014, la FDA llevará a cabo una reunión conjunta del Comité Asesor de Medicamentos Psicofarmacológicos y el Comité Asesor de Gestión de Riesgos y Seguridad de Medicamentos para:

(i) Discutir los datos de seguridad de estudios observacionales y un metanálisis de ECA desde la aparición de la señal original de eventos adversos neuropsiquiátricos graves con vareniclina que condujo a la advertencia de recuadro negro en 2009 y; (ii) Determinar si se deben realizar cambios en la descripción de este riesgo en el etiquetado del producto de vareniclina.

Este proyecto es una extensión significativa de la investigación anterior realizada por este grupo como parte de una subvención de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) (SDS 33437) sobre "Medicamentos que pueden promover el suicidio: análisis farmacoepidemiológico del riesgo y evaluación del riesgo". El enfoque de esta subvención anterior fue investigar si la vareniclina causaba suicidio y autolesiones. Los investigadores produjeron un informe escrito de los hallazgos para la MHRA y presentaron estos hallazgos oralmente al Grupo Asesor de Expertos en Farmacovigilancia (PEAG) de la Comisión de Medicamentos Humanos. Este comité delibera sobre posibles nuevas señales de riesgos asociados con las farmacoterapias. El PEAG identificó dos preguntas principales como futuras prioridades de investigación: ¿cómo deben los reguladores interpretar los resultados de los estudios de variables instrumentales cuando entran en conflicto con el análisis observacional ajustado multivariable convencional? ¿Es posible dar una guía definitiva sobre cuándo es probable que el análisis de variables instrumentales tenga un sesgo más bajo? Actualmente, la literatura epidemiológica no está suficientemente desarrollada para hacer esto de manera concluyente. Los investigadores abordarán este vacío en la literatura en los componentes metodológicos de esta propuesta. Esto mejorará significativamente la comprensión de cuándo se debe utilizar el análisis de variables instrumentales para abordar los problemas de confusión por indicación. Además, esta propuesta proporcionará evidencia sobre la efectividad de la vareniclina con respecto al abandono del hábito de fumar a largo plazo y resultados clínicamente relevantes. Esto ayudará a los reguladores a determinar si los beneficios del tratamiento con vareniclina superan los posibles riesgos. Los investigadores informarán los resultados de esta investigación a los reguladores.

2. Objetivos

1. Investigar la abstinencia tabáquica a largo plazo de los pacientes a los que se les prescribió vareniclina o productos de reemplazo de nicotina en el CPRD.

2. ¿Cuáles son los efectos causales de dejar de fumar en:

   1. frecuencia de asistencia al médico de cabecera,
   2. frecuencia de hospitalización por cualquier causa y por causa específica,
   3. mortalidad por todas las causas y por causas específicas,
   4. diagnóstico incidente de enfermedad respiratoria,
   5. diagnóstico incidente de infarto de miocardio y
   6. diagnóstico incidente de depresión o ansiedad.
3. Investigar las diferencias en la efectividad de los medicamentos para dejar de fumar para la abstinencia de fumar a largo plazo por privación a nivel de área.

4. Diseño y marco teórico/conceptual

   Los investigadores utilizarán el CPRD para realizar un estudio de cohorte de todos los pacientes a los que se les recetó vareniclina o productos de reemplazo de nicotina. El tipo de estudio es "Prueba de hipótesis". La exposición se definirá como la primera prescripción de vareniclina o terapia de reemplazo de nicotina. Los investigadores investigarán las diferencias en los siguientes resultados descritos anteriormente.

   Para el análisis estadístico, los investigadores utilizarán modelos de regresión de Cox ajustados para un rango de factores de confusión de referencia, regresión de Cox emparejada con puntuación de propensión y análisis de variables instrumentales utilizando las preferencias de prescripción de los médicos como instrumentos para las prescripciones emitidas.

   Cálculos de potencia Los siguientes cálculos de potencia se basan en los tamaños del efecto y los intervalos de confianza observados en los análisis previos de los investigadores, que tenían datos sobre 110 000 personas a las que se les prescribió vareniclina o terapia de reemplazo de nicotina. Tomando como base la tasa de 18.000 nuevas recetas al año observada en el CPRD desde 2006 hasta 2011, con 4 años más de seguimiento el número de pacientes a los que se ha prescrito vareniclina o terapia sustitutiva con nicotina habrá aumentado en 72.000. Por lo tanto, el tamaño de muestra total esperado para el análisis será de alrededor de 180.000.

   En el análisis previo de los investigadores que utilizó datos de CPRD, el cociente de riesgos instantáneos ajustado por edad y sexo para autolesiones/suicidio para vareniclina frente a terapia de reemplazo de nicotina a los nueve meses fue de 0,73 (IC del 95 %: 0,54 a 0,99); después de ajustar por posibles factores de confusión, se convirtió en: 0,90 (IC del 95%: 0,66 a 1,22). Un aumento del 70 % en el tamaño de la muestra daría lugar a una reducción del error estándar por un factor de 1,3, reduciendo la amplitud del intervalo de confianza ajustado anteriormente de 0,56 a 0,43.

   En análisis anteriores se utilizaron resultados poco comunes, autolesiones y suicidio; los investigadores tendrán mayor poder para explorar medidas de resultado más comunes dentro de este proyecto. Por ejemplo, en el análisis anterior, el cociente de riesgos instantáneos ajustado por edad y sexo a los nueve meses para la mortalidad por todas las causas nueve meses después de la primera prescripción de vareniclina frente a la terapia de reemplazo de nicotina fue de 0,43 (IC del 95 %: 0,35 a 0,53); después de controlar los posibles factores de confusión, se convirtió en: 0,49 (IC del 95%: 0,40 a 0,61). Un aumento del 70 % en el tamaño de la muestra daría lugar a una reducción del error estándar por un factor de 1,3, reduciendo la amplitud del intervalo de confianza ajustado anteriormente de 0,21 a 0,16.

   Para los efectos de la vareniclina versus la terapia de reemplazo de nicotina en la mortalidad por todas las causas, el análisis de variables instrumentales encontró una diferencia de riesgo de 0,7 (IC del 95 %: -3,3 a 4,7) por 1000 pacientes tratados después de nueve meses. Un aumento del 70 % en el tamaño de la muestra reduciría los intervalos de confianza de 8,0 a 6,2.

   Recopilación y análisis de datos Los investigadores utilizarán la última versión disponible del CPRD. Esto se debe a que los médicos generales inscritos en el CPRD envían tramos regulares de datos que se divulgan a los investigadores durante todo el año. Esto garantizará que haya la mayor muestra posible de pacientes para el análisis.

   Análisis de datos Definición de exposiciones, resultados y covariables

   Exposiciones Los usuarios por primera vez de las terapias para dejar de fumar (vareniclina o terapia de reemplazo de nicotina) se definirán como personas que recibieron al menos una receta del producto después del 1 de septiembre de 2006 pero sin uso de un producto relacionado durante los 12 meses anteriores a la fecha índice (la primera fecha en la que se emitió una receta). Langley et al. (2010) encontraron que los datos de prescripción para dejar de fumar en la base de datos THIN, que está estrechamente relacionada con la CPRD, son altamente comparables con los datos nacionales de dispensación. El análisis se limitará al primer episodio de tratamiento. Esto imitará un análisis por intención de tratar en un ECA. Las recetas vendrán definidas por el archivo de terapia en el CPRD, que contiene una lista de todas las recetas emitidas a los pacientes en las consultas. Cada registro de terapia registra la fecha de emisión de una receta, la cantidad de medicamento prescrito y la dosis.

   Para imitar un análisis por intención de tratar en un ECA en el análisis primario, los pacientes a los que inicialmente se les prescribió terapia de reemplazo de nicotina, pero luego cambiaron a vareniclina se asignarán a la terapia de reemplazo de nicotina y viceversa.

   Resultados

   Abstinencia de fumar En el CPRD, el estado de fumador se indica según si el paciente es un fumador actual, ex o nunca. Dado que a los médicos de cabecera se les paga para que registren el estado de fumador, el comportamiento de fumar se registra de manera sólida en el CPRD. Marston et al. (2014) encontraron que el 84 % de los pacientes tenían un estado de tabaquismo registrado dentro de un año de registrarse en una práctica, y que las tasas de prevalencia de tabaquismo por edad eran similares en CPRD y la Encuesta de Salud de Inglaterra. Booth et al. (2013) encontraron que la diferencia en la estimación de la prevalencia del tabaquismo entre el CPRD y la Encuesta de salud para Inglaterra fue inferior al 1 %, y la diferencia media fue del 0,1 % (IC del 95 %: -1,5 % a 1,7 %). Usando datos no publicados de CPRD muestreados como parte de la investigación informada en Thomas et al. (2013) los investigadores encontraron que el 74 % de los pacientes a los que se les recetó medicación para dejar de fumar tenían un registro posterior que indicaba que fumaban. De estos, el 66% se indicaron como fumadores actuales y el 33% como exfumadores. Los investigadores definirán inicialmente a un paciente como en recaída si tienen algún registro que indique que el paciente es un fumador actual después de su primera prescripción de una terapia para dejar de fumar. Los investigadores no podrán determinar el estado de tabaquismo de los pacientes que no regresan al médico de cabecera. Por lo tanto, los investigadores realizarán análisis de sensibilidad para examinar si las suposiciones hechas sobre el estado de tabaquismo de las personas que no son observadas afectan los resultados. Por ejemplo, los investigadores realizarán un análisis de sensibilidad para ver si los resultados se alteran al suponer que los pacientes con datos faltantes han recaído, o al suponer que los pacientes con resultados faltantes lograron la abstinencia.

   uso del servicio

   Los investigadores definirán el uso del servicio como el número de visitas al médico de cabecera y hospitales en los 3, 6, 9, 12, 24 y 48 meses después de la primera prescripción. Los investigadores definirán las citas del médico de cabecera utilizando el archivo de datos clínicos del CPRD. Esto incluye todos los diagnósticos y síntomas que los médicos de cabecera registran sobre todos sus pacientes. Al igual que con los otros resultados, la gran mayoría de los diagnósticos y síntomas incluyen la fecha en que se agregaron los datos a la base de datos. Los investigadores utilizarán estas fechas para definir las visitas a la atención primaria. Los investigadores definirán el resultado de las visitas al hospital utilizando los datos vinculados de Estadísticas de episodios hospitalarios. Esto está disponible para aproximadamente la mitad de la muestra. Nuevamente estos datos contienen la fecha en que ocurrió el evento, que los investigadores utilizarán para definir la asistencia a la atención secundaria dentro de los 3, 6, 9, 12, 24 y 48 meses después de la primera prescripción.

   Mortalidad por todas las causas y por causas específicas

   Los investigadores definirán la mortalidad por todas las causas y por causas específicas utilizando el conjunto de datos de mortalidad vinculado de la Oficina Nacional de Estadísticas. Estos incluyen la fecha de la muerte y la causa de la muerte utilizando los códigos ICD-9. Los investigadores investigarán tres causas específicas de mortalidad, 1) enfermedades del sistema respiratorio (ICD-9=460-519), 2) enfermedades cardiovasculares (ICD-9=390-459) y 3) trastornos mentales (ICD-9=290). -319).

   Eventos adversos

   Los investigadores definirán los resultados de eventos adversos utilizando los registros de diagnóstico de los archivos Clínicos y de Referencia en el CPRD. Estos archivos registran todos los diagnósticos que los médicos ingresan en su sistema informático. A cada registro de la tabla se le asigna un código de diagnóstico basado en la categorización del código de lectura. Los investigadores utilizarán listas de códigos de lectura validadas para los tres resultados de eventos adversos, enfermedades respiratorias, infarto de miocardio o depresión y ansiedad. Para los pacientes elegibles, los investigadores extraerán todos los registros de las tablas clínicas y de derivación que indiquen que el paciente recibió un diagnóstico específico o fue derivado para un diagnóstico específico. Al igual que con los registros de terapia para recetas descritos anteriormente, cada Registro Clínico y de Referencia indica la fecha en que se ingresó la información al sistema. Los investigadores utilizarán esta fecha para definir la fecha en que se realizó el diagnóstico.

   covariables

   Los investigadores incluirán sexo, edad en años en el momento de la primera prescripción, enfermedad/consulta psiquiátrica previa, uso previo de medicamentos psicotrópicos como hipnóticos, antipsicóticos y antidepresivos, autolesiones previas, medidas de consumo de alcohol cuando corresponda, número medio/mediano de Visitas al médico de cabecera por año, índice de masa corporal, posición socioeconómica (puntaje de privación por área o residencia) y enfermedades crónicas importantes (incluyendo diabetes, cáncer, artritis) utilizando el índice de Charlson. Los códigos de lectura relevantes se identificarán mediante listas de códigos validados o buscando cada uno de estos eventos en los diccionarios de códigos de lectura para identificar cualquier código de lectura que falte. El sesgo del colisionador podría ocurrir si los investigadores se condicionaron a eventos que sucedieron como resultado de la prescripción que se emitió al paciente. Para evitar que este sesgo afecte los resultados, los investigadores definirán cada covariable utilizando los datos ingresados ​​antes de la primera prescripción.

5. Análisis estadístico Para investigar los efectos del uso de vareniclina en cada resultado (dejar de fumar a largo plazo, frecuencia de visitas al médico de cabecera y al hospital, mortalidad por todas las causas y por causas específicas, diagnóstico de atención primaria de enfermedades respiratorias, infarto de miocardio, depresión o ansiedad), los investigadores informarán una regresión ajustada multivariable convencional, una regresión de puntaje de propensión y un análisis de variables instrumentales.

A. Regresión de Cox convencional En el primer análisis, un análisis observacional convencional, los investigadores calcularán las razones de riesgos instantáneos de los resultados utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox y las prescripciones reales emitidas a los pacientes. La fecha de entrada de cada paciente en la cohorte será la fecha en que se le recetó por primera vez una terapia para dejar de fumar. La fecha de salida para cada resultado será la fecha en que tengan por primera vez un evento, o sean censurados por fin de seguimiento o muerte o abandono de la práctica. Los investigadores informarán estas asociaciones ajustadas por factores de confusión básicos (edad y sexo) y los resultados ajustados por todas las covariables medidas descritas anteriormente.

B. Regresión de la puntuación de propensión En el segundo análisis, los investigadores construirán una muestra de pacientes equilibrada en covariables y factores de riesgo utilizando una puntuación de propensión. Los investigadores construirán puntajes de propensión utilizando una regresión logística del tratamiento real recibido en las covariables descritas anteriormente. Por lo tanto, el puntaje de propensión de cada participante será su probabilidad condicional (odds) de recibir vareniclina versus terapia de reemplazo de nicotina. Los investigadores compararán a cada paciente que reciba vareniclina con otro paciente que reciba terapia de reemplazo de nicotina con la puntuación de propensión más cercana en una proporción de 1:1 usando un algoritmo de vecino más cercano sin reemplazo, y la coincidencia se limitará a la región de soporte común. Los pacientes fuera de la región de apoyo común son aquellos a los que se les prescribió vareniclina con puntajes de propensión más altos que cualquier paciente a quien se les prescribió una terapia de reemplazo de nicotina y viceversa. Los investigadores calcularán las proporciones de riesgos instantáneos de los resultados utilizando la muestra emparejada por puntaje de propensión mediante regresiones de Cox utilizando la misma información de entrada y salida que el análisis de regresión de Cox convencional descrito anteriormente.

C. Análisis de variables instrumentales En el tercer análisis, los investigadores estimarán los efectos de las terapias para dejar de fumar sobre los resultados utilizando las preferencias de prescripción de los médicos como instrumentos para las prescripciones que los médicos de cabecera emiten a sus pacientes. Los investigadores no pueden medir directamente las preferencias de los médicos, por lo tanto, utilizarán las recetas que emitieron a sus pacientes anteriores como un indicador de sus preferencias. Por ejemplo, si el instrumento se basara en una sola receta anterior, los médicos que recetaron previamente vareniclina se clasificarían como prescriptores de vareniclina. Consulte la Sección 2 para obtener más detalles. Al igual que con los estudios previos de los investigadores, los investigadores usarán siete prescripciones previas para mejorar la fuerza de los instrumentos. El uso de varias prescripciones anteriores maximizará la potencia; Al igual que con estudios anteriores, los investigadores incluirán múltiples prescripciones previas para mejorar la eficiencia de los estimadores. Los investigadores informarán las diferencias de riesgo en los resultados utilizando modelos de media estructural aditivos estimados mediante el método generalizado de momentos.

Los investigadores clasificarán cada uno de los resultados de eventos adversos como si ocurrieran dentro de los 3, 6, 9, 12, 24 y 48 meses de la primera prescripción. Los investigadores harán esto porque los métodos para realizar análisis de supervivencia utilizando variables instrumentales no están bien desarrollados. Los investigadores utilizarán Stata 13.1 SE para generar todos los resultados. El análisis de la variable instrumental se realizará mediante el comando ivreg2 y se utilizará psmatch2 para construir la puntuación de propensión. Todos los errores estándar se estimarán utilizando errores estándar robustos de conglomerados que representan el agrupamiento de pacientes dentro de las prácticas.

D. Variación socioeconómica en la eficacia de los tratamientos para dejar de fumar

La privación a nivel de área se asignará a cada paciente utilizando el código postal de su domicilio y a cada práctica de médico de cabecera utilizando el código postal de la práctica. Los niveles de privación se basarán en los Índices de Privación Múltiple (IMD) que están disponibles en la Oficina de Estadísticas Nacionales. Las estadísticas del IMD se actualizan cada dos años. Los investigadores utilizarán las estadísticas IMD más recientes anteriores a la fecha de ingreso al estudio para cada paciente. Aunque las estadísticas de privación a nivel de área solo serán un indicador de la privación a nivel individual, demuestran las asociaciones esperadas con la prevalencia del tabaquismo. Mediante el uso de códigos IMD a nivel individual y de médico de cabecera, los investigadores investigarán si los efectos de las terapias para dejar de fumar difieren según el IMD tanto a nivel de la práctica del médico de cabecera como a nivel individual. Para cada paciente, los investigadores investigarán el cumplimiento del tratamiento informando el número total de recetas emitidas después de la receta inicial.

Los investigadores estimarán los efectos de las terapias para dejar de fumar dentro de los subgrupos definidos por el nivel de IMD, tanto a nivel individual como de práctica, utilizando los tres métodos descritos anteriormente, regresión de Cox con ajuste multivariable, regresión de puntaje de propensión y análisis de variables instrumentales. La cohorte de pacientes se definirá como se describe anteriormente. Los investigadores informarán estas asociaciones ajustadas por factores de confusión básicos (edad y sexo) y los resultados ajustados por todas las covariables medidas descritas anteriormente. Los análisis tendrán en cuenta el agrupamiento de pacientes por práctica del médico de cabecera.

E. Análisis de sensibilidad Los investigadores realizarán análisis de sensibilidad para examinar si las suposiciones hechas sobre el estado de fumador de las personas que no son observadas afectan los resultados. Por ejemplo, los investigadores realizarán un análisis de sensibilidad para ver si los resultados se alteran al suponer que los pacientes a los que les faltan datos han recaído, o al suponer que los pacientes a los que les faltan datos de resultados han logrado la abstinencia.