Phase-1-Studie zu Tremelimumab, Durvalumab, Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes multiples Myelom.

2. Messbare Erkrankung entweder bei der Einschreibung, vor der letzten Linie der Salvage-Therapie oder vor der letzten Linie der Induktionstherapie. Eine messbare Krankheit wurde durch eine der folgenden Definitionen definiert:

   • Serum-M-Spitze ≥ 0,5 g/dL
   • Freie Leichtkette im Serum ≥ 10 mg/dL
   • Monoklonales Protein im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden
   • Multifokales Plasmozytom
   • ≥ 20 % Knochenmarkplasmazytose
3. Verfügbare CD34+ Stammzellen (≥ 2 x 10^6/kg).
4. Für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet.
5. Vier oder weniger vorherige systemische Therapielinien für das multiple Myelom (Induktion, erste ASCT, Konsolidierung und Erhaltungstherapie wurden als 1 Therapielinie angesehen, es sei denn, die Behandlung wurde aufgrund des Fortschreitens der Krankheit gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group [IMWG] modifiziert).
6. Fähigkeit und Bereitschaft, die Zustimmung zu erforderlichen Knochenmarkbiopsien zu erteilen.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
8. Voraussichtliche Lebensdauer von mehr als 3 Monaten.

9. Angemessene Organfunktion, wie nachstehend definiert:

   • Gesamtbilirubin im Normbereich, sofern nicht mit hepatobiliären Metastasen oder dem Gilbert-Syndrom assoziiert, dann Gesamtbilirubin ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
   • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
   • Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) ≥ 50 %
10. Wurde über andere Behandlungsmöglichkeiten aufgeklärt.
11. Alter ≥ 18 Jahre.
12. Fähigkeit und Bereitschaft, eine gültige schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
13. Körpergewicht > 30 kg.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Exposition gegenüber Tremelimumab oder Durvalumab oder anderen antizytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4), Anti-PD-1-, Anti-programmed cell death ligand-1 (PD-L1)-Antikörpern.
2. Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf unbekannte Allergene oder Bestandteile der Studienmedikamente.
3. Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung mit Ausnahme von Autoimmunthyreoiditis, Vitiligo oder Psoriasis, die keine systemische Therapie erfordert.
4. Vorherige allogene Transplantation.
5. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 oder jedes frühere Kortikosteroid-refraktäre irAE.
6. Bekannte aktive oder chronische Virushepatitis oder Vorgeschichte jeglicher Art von Hepatitis innerhalb der letzten 6 Monate.
7. Geschichte des Sarkoidose-Syndroms.
8. Aktive oder Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (Kolitis, Morbus Crohn), Zöliakie oder anderen schweren, chronischen, gastrointestinalen Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall. Aktiver oder Vorgeschichte von systemischem Lupus erythematodes oder Wegener-Granulomatose.
9. Metastasierende Erkrankung des Zentralnervensystems, für die andere therapeutische Optionen, einschließlich Strahlentherapie, verfügbar waren.
10. Bekanntes Immunschwäche- oder aktives humanes Immunschwächevirus.
11. Andere aktive schwere Erkrankungen (z. B. schwere Infektionen, die Antibiotika erfordern).
12. Vorherige Behandlung in einer anderen klinischen Studie mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Tag -31 der Studie; Auflösung des jeweiligen unerwünschten Ereignisses (AE) auf Grad 1 oder niedriger hätte eintreten müssen.
13. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 30 Tagen vor Tag -31 oder sich noch von einer früheren Operation erholt.
14. Geistige Beeinträchtigung, die möglicherweise die Fähigkeit beeinträchtigt hat, eine Einverständniserklärung abzugeben und die Anforderungen der Studie zu erfüllen.
15. Fehlende Verfügbarkeit für immunologische und klinische Nachuntersuchungen.
16. Frauen, die stillten oder schwanger waren, nachgewiesen durch einen positiven Schwangerschaftstest im Serum (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]).

17. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv waren, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode angewendet haben und sich bereit erklärt haben, diese Vorsichtsmaßnahmen für 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis fortzusetzen oder für 6 Monate nach der letzten Dosis von Tremelimumab (je nachdem, welcher Zeitraum länger war). Nicht sterilisierte männliche Partner einer weiblichen Person müssen während dieser Zeit Kondome für Männer plus Spermizid verwendet haben. Eine Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt hätte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden müssen. Es war eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; jedoch waren periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

    Weibliche Probanden sollten während des oben beschriebenen Zeitraums nicht gestillt haben.

    Frauen im gebärfähigen Alter wurden als Frauen definiert, die nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal waren.

    Frauen galten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch waren. Es galten folgende altersspezifische Anforderungen:

    • Frauen < 50 Jahre galten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch waren und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung aufwiesen oder erhielten chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie).
    • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren wurden als postmenopausal angesehen, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine durch Chemotherapie induzierte Menopause mit letzter Menstruation hatten vor >1 Jahr oder einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

    Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer β-HCG-Schwangerschaftstest im Serum (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) während des Screenings und ein negativer β-HCG-Schwangerschaftstest im Urin vor der Verabreichung des Studienmedikaments an Tag -31 durchgeführt worden sein . Fortlaufende Serumschwangerschaftstests wurden gemäß dem Studienprotokoll durchgeführt.

    Nicht sterilisierte männliche Probanden, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv waren, müssen 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis oder 6 Monate nach der letzten Tremelimumab-Dosis (je nachdem, welcher Zeitraum länger war) Kondome für Männer plus Spermizid aus dem Screening verwendet haben. Weibliche Partner (im gebärfähigen Alter) eines männlichen Probanden müssen während des oben beschriebenen Zeitraums eine hochwirksame Verhütungsmethode angewendet haben. Eine Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt hätte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden müssen. Es war eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; jedoch waren periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

    Männliche Probanden sollten während dieser Zeit auf eine Samenspende verzichtet haben. Eine hochwirksame Verhütungsmethode wurde als eine Methode definiert, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Misserfolgsrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führte. Beachten Sie, dass einige Verhütungsmethoden nicht als sehr wirksam angesehen wurden (z. B. Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid; Kappe, Diaphragma oder Schwamm für die Frau mit oder ohne Spermizid; nicht kupferhaltiges Intrauterinpessar; orale hormonale Verhütungspillen, die nur Gestagene enthalten, wo eine Hemmung auftritt des Eisprungs ist nicht die primäre Wirkungsweise [mit Ausnahme von Cerazette/Desogestrel, das als hochwirksam erachtet wurde] und dreiphasige kombinierte orale Kontrazeptiva).

18. Jede Bedingung, die nach klinischer Einschätzung des behandelnden Arztes den Probanden wahrscheinlich daran hindern würde, einen Aspekt des Protokolls einzuhalten, oder die den Probanden einem unannehmbaren Risiko ausgesetzt hätte.
19. Die Probanden dürfen während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Behandlung oder für 6 Monate nach der letzten Tremelimumab-Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger war, kein Blut gespendet haben.