トレメリムマブ、デュルバルマブ、大量化学療法＋自家幹細胞移植のフェーズ1試験

包含基準:

1. -組織学的に確認された多発性骨髄腫。

2. -登録時、救助療法の最新のラインの前、または導入療法の最新のラインの前のいずれかで測定可能な疾患。 測定可能な疾患は、以​​下のいずれかによって定義されました。

   • 血清Mスパイク≧0.5g/dL
   • 無血清軽鎖≧10mg/dL
   • 尿中モノクローナル蛋白≧200mg/24時間
   • 多発性形質細胞腫
   • ≥ 20%の骨髄形質細胞増加
3. 利用可能な CD34+ 幹細胞 (≥ 2 x 10^6/kg)。
4. 自家幹細胞移植に適しています。
5. 多発性骨髄腫に対する 4 つ以下の以前の全身療法 (導入、最初の ASCT、地固め、および維持は、国際骨髄腫ワーキング グループ [IMWG] 基準で定義されているように疾患の進行のために治療が変更されない限り、1 つの療法と見なされました)。
6. -必要な骨髄生検に同意することができ、喜んで提供します。
7. 0-1の東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス。
8. 予想される寿命は 3 か月以上です。

9. 以下に定義する適切な臓器機能：

   • -肝胆道転移またはギルバート症候群に関連しない限り、正常範囲内の総ビリルビン、その後、総ビリルビン≤2 x 正常の上限（ULN）
   • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5 x ULN
   • クレアチニン≤2.0mg/dL
   • 一酸化炭素拡散能力 (DLCO) ≥ 50%
10. 他の治療法について説明を受けました。
11. 年齢は18歳以上。
12. -有効な書面によるインフォームドコンセントを提供することができ、喜んで提供します。
13. 体重 > 30kg。

除外基準:

1. -トレメリムマブまたはデュルバルマブまたは他の抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）、抗PD-1、抗プログラム細胞死リガンド-1（PD-L1）抗体への以前の曝露。
2. -未知のアレルゲンまたは治験薬の成分に対する重度のアレルギー反応の病歴。
3. -全身療法を必要としない自己免疫性甲状腺炎、白斑、または乾癬を除く、活動性または以前の自己免疫疾患。
4. -以前の同種移植。
5. -以前のグレード3以上の免疫関連有害事象（irAE）または以前のコルチコステロイド不応性irAE。
6. -既知の活動性または慢性のウイルス性肝炎、または過去6か月以内のあらゆるタイプの肝炎の病歴。
7. サルコイドーシス症候群の病歴。
8. -炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病）、セリアック病、または下痢に関連するその他の深刻な慢性胃腸疾患の活動性または病歴。 -全身性エリテマトーデスまたはウェゲナー肉芽腫症の活動性または病歴。
9. 放射線療法を含む他の治療オプションが利用可能な中枢神経系への転移性疾患。
10. -既知の免疫不全または活動性ヒト免疫不全ウイルス。
11. その他の進行中の深刻な病気（例：抗生物質を必要とする深刻な感染症）。
12. -31日目の前4週間以内に別の治験薬を含む他の臨床試験での以前の治療;それぞれの有害事象 (AE) がグレード 1 以下に解消されている必要があります。
13. -31日目の前30日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）または以前の手術からまだ回復中。
14. -インフォームドコンセントを提供し、研究の要件を順守する能力を損なう可能性のある精神障害。
15. 免疫学的および臨床的なフォローアップ評価が利用できない。
16. -陽性の血清妊娠検査によって証明されるように、授乳中または妊娠中の女性（最小感度25 IU / Lまたはヒト絨毛性ゴナドトロピン[HCG]の同等単位）。

17. 避妊手術を受けていない男性パートナーと性的に活発な妊娠の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時から少なくとも1つの非常に効果的な避妊方法を使用していなければならず、デュルバルマブまたはトレメリムマブの最後の投与から6か月間（いずれか長い方）。 女性被験者の滅菌されていない男性パートナーは、この期間を通じて男性用コンドームと殺精子剤を使用していたに違いありません。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合うべきでした。 試験の全期間と薬物のウォッシュアウト期間にわたって性行為に従事しないことは、許容される慣行でした。しかし、定期的な禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありませんでした。

    女性被験者は、上記の期間を通じて授乳を控えるべきであった。

    出産の可能性のある女性は、外科的に無菌（すなわち、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または完全な子宮摘出術）ではない、または閉経後の女性として定義されました。

    女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経であった場合、閉経後と見なされました。 次の年齢別の要件が適用されます。

    • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にあるか、または外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）。
    • 50 歳以上の女性で、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であった場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経があった場合、化学療法による最後の月経を伴う閉経があった場合、閉経後と見なされました。 1年以上前、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。

    -出産の可能性のある女性は、血清β-HCG妊娠検査が陰性である必要があります（最小感度25 IU / LまたはHCGの同等の単位） スクリーニング中に実施され、-31日目の治験薬投与前に実施された尿中β-HCG妊娠検査が陰性である. 進行中の血清妊娠検査は、研究プロトコルに従って実施されました。

    出産の可能性のある女性パートナーと性的に活発な未滅菌の男性被験者は、スクリーニングからデュルバルマブの最終投与後90日まで、またはトレメリムマブの最終投与後6か月間（いずれか長い方）、男性用コンドームと殺精子剤を使用していなければなりません。 男性被験者の（出産の可能性のある）女性パートナーは、上記の期間を通じて非常に効果的な避妊方法を使用していたに違いありません。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合うべきでした。 試験の全期間と薬物のウォッシュアウト期間にわたって性行為に従事しないことは、許容される慣行でした。しかし、定期的な禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありませんでした。

    男性被験者は、この期間を通じて精子提供を控えるべきでした。 非常に効果的な避妊方法は、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものと定義されました。 一部の避妊方法は、非常に効果的であるとは見なされなかったことに注意してください (例: 殺精子剤の有無にかかわらず男性または女性用コンドーム、殺精子剤の有無にかかわらず女性のキャップ、横隔膜、またはスポンジ、銅を含まない子宮内避妊器具、プロゲストーゲンのみの経口ホルモン避妊薬が阻害される場合)。排卵の主要な作用機序ではない[非常に効果的であると考えられていたセラゼット/デソゲストレルを除く];および三相性複合経口避妊薬）。

18. -治療する医師の臨床的判断において、被験者がプロトコルのいずれかの側面に準拠することを妨げる可能性が高い、または被験者を許容できないリスクにさらした可能性がある状態。
19. 被験者は、研究中および最後のデュルバルマブ治療から少なくとも90日間、または最後のトレメリムマブ治療から6か月のいずれか長い方の間、献血してはなりません。