1. fázisú vizsgálat a tremelimumabról, durvalumabról, nagy dózisú kemoterápiáról és autológ őssejt-transzplantációról

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag igazolt myeloma multiplex.

2. Mérhető betegség a beiratkozáskor, a mentőterápia legutóbbi vonala előtt, vagy a legutóbbi indukciós terápia előtt. A mérhető betegséget a következők bármelyike ​​határozta meg:

   • A szérum M-spike ≥ 0,5 g/dl
   • Szérummentes könnyű lánc ≥ 10mg/dl
   • Vizelet monoklonális fehérje ≥ 200 mg/24 óra
   • Multifokális plazmacitóma
   • ≥ 20% csontvelői plazmacitózis
3. Elérhető CD34+ őssejtek (≥ 2 x 10^6/kg).
4. Alkalmas autológ őssejt-transzplantációra.
5. A myeloma multiplex négy vagy kevesebb korábbi szisztémás terápiás vonala (az indukció, az első ASCT, a konszolidáció és a fenntartás 1 terápiás vonalnak számított, kivéve, ha a kezelést a betegség progressziója miatt módosították, a Nemzetközi Mielóma Munkacsoport [IMWG] kritériumai szerint).
6. Képes és hajlandó beleegyezést adni a szükséges csontvelő-biopsziákhoz.
7. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1.
8. Várható élettartam 3 hónapnál hosszabb.

9. Megfelelő szervi működés, az alábbiak szerint:

   • Teljes bilirubin a normál tartományon belül, kivéve, ha hepatobiliaris áttétekkel vagy Gilbert-szindrómával jár, akkor az összbilirubin ≤ a normál felső határának 2-szerese (ULN)
   • Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN
   • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
   • Szén-monoxid diffúzor kapacitás (DLCO) ≥ 50%
10. Tájékoztatták az egyéb kezelési lehetőségekről.
11. Életkor ≥ 18 év.
12. Képes és hajlandó érvényes írásos, tájékozott beleegyezést adni.
13. Testtömeg > 30 kg.

Kizárási kritériumok:

1. Tremelimumab vagy durvalumab vagy más anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó antigén-4 (CTLA-4), anti-PD-1, anti-programozott sejthalál ligand-1 (PD-L1) antitestek korábbi expozíciója.
2. Súlyos allergiás reakciók a kórtörténetben ismeretlen allergénekkel vagy a vizsgált gyógyszerek bármely összetevőjével szemben.
3. Aktív vagy korábbi autoimmun betegség, kivéve a szisztémás terápiát nem igénylő autoimmun pajzsmirigygyulladást, vitiligot vagy pikkelysömört.
4. Előzetes allogén transzplantáció.
5. Bármely korábbi ≥ 3. fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatás (irAE) vagy bármely korábbi kortikoszteroid-refrakter irAE.
6. Ismert aktív vagy krónikus vírusos hepatitis, vagy bármilyen típusú hepatitis a kórtörténetében az elmúlt 6 hónapban.
7. A szarkoidózis szindróma története.
8. Aktív vagy anamnézisben szereplő gyulladásos bélbetegség (colitis, Crohn), cöliákia vagy más súlyos, krónikus gyomor-bélrendszeri állapot, amely hasmenéssel társul. Aktív vagy anamnézisben szereplő szisztémás lupus erythematosus vagy Wegener granulomatosis.
9. Áttétes központi idegrendszeri betegség, amelyre más terápiás lehetőségek, köztük a sugárterápia is rendelkezésre álltak.
10. Ismert immunhiányos vagy aktív humán immunhiányos vírus.
11. Egyéb aktív súlyos betegségek (pl. súlyos fertőzések, amelyek antibiotikumot igényelnek).
12. A vizsgálat -31. napja előtti 4 héten belül végzett bármely más klinikai vizsgálatban végzett kezelés, amelyben egy másik vizsgálati szer is részt vett; a megfelelő nemkívánatos esemény (AE) 1. fokozatú vagy annál alacsonyabb fokozatra szűnjön meg.
13. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló által meghatározottak szerint) a -31. napot megelőző 30 napon belül, vagy a korábbi műtét után még lábadozik.
14. Mentális károsodás, amely veszélyeztetheti a tájékozott beleegyezés és a vizsgálat követelményeinek való megfelelés képességét.
15. Az immunológiai és klinikai nyomon követési vizsgálatokhoz való rendelkezésre állás hiánya.
16. Olyan nők, akik szoptattak vagy terhesek, amint azt pozitív szérum terhességi teszt igazolja (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [HCG] egység).

17. Azoknak a fogamzóképes korú női alanyoknak, akik szexuális életet folytattak nem sterilizált férfi partnerrel, a szűrés időpontjától kezdve legalább egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kellett alkalmazniuk, és bele kell egyezniük abba, hogy az utolsó durvalumab-adag beadása után 90 napig folytatják az ilyen óvintézkedések alkalmazását. 6 hónapig a tremelimumab utolsó adagját követően (amelyik hosszabb volt). Egy női alany nem sterilizált férfi partnereinek ezen időszak alatt férfi óvszert és spermicidet kellett használniuk. A fogamzásgátlás leállítását ezt követően a felelős orvossal kellett volna megbeszélni. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat volt; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem volt elfogadható fogamzásgátlási módszer.

    A női alanyoknak tartózkodniuk kell a szoptatástól a fent leírt időszakban.

    Fogamzóképes korú nőknek azokat a nőket tekintették, akik nem voltak sebészetileg sterilek (azaz kétoldali petevezeték-lekötés, bilaterális peteeltávolítás vagy teljes méheltávolítás) vagy posztmenopauzás.

    A nőket akkor tekintették posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiában szenvedtek alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

    • Az 50 év alatti nőket akkor tekintették posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonkezelés abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban voltak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a posztmenopauzás tartományban volt, vagy átesett. műtéti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás).
    • Az 50 évesnél idősebb nőket akkor tekintették posztmenopauzásnak, ha az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás volt, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia által kiváltott menopauza volt az utolsó menstruációval >1 éve, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).

    Fogamzóképes korú nőknél negatív szérum β-HCG terhességi tesztet (minimum érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) kell végezni a szűrés során, és negatív vizelet β-HCG terhességi tesztet kellett végezni a vizsgálati gyógyszer -31. napon történő beadása előtt. . A folyamatban lévő szérum terhességi teszteket a vizsgálati protokoll szerint végezték.

    Azoknak a nem sterilizált férfi alanyoknak, akik szexuálisan aktívak voltak fogamzóképes női partnerrel, férfi óvszert és spermicidet kellett használniuk a szűréstől kezdve az utolsó durvalumab adag után 90 napig vagy a tremelimumab utolsó adagját követő 6 hónapig (amelyik hosszabb). Egy férfi alany női partnereinek (termékenykedő korban) rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kellett használniuk a fent leírt időszakban. A fogamzásgátlás leállítását ezt követően a felelős orvossal kellett volna megbeszélni. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat volt; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem volt elfogadható fogamzásgátlási módszer.

    A férfi alanyoknak ezen időszak alatt tartózkodniuk kellett a spermaadástól. Rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerként határozták meg azt, amely következetesen és helyesen alkalmazva alacsony sikertelenséget eredményezett (azaz kevesebb, mint évi 1%-ot). Vegye figyelembe, hogy egyes fogamzásgátlási módszereket nem tekintettek túl hatékonynak (pl. férfi vagy női óvszer spermiciddel vagy anélkül; női sapka, rekeszizom vagy szivacs spermiciddel vagy anélkül; nem réztartalmú méhen belüli eszköz; csak progesztogént tartalmazó orális hormonális fogamzásgátló tabletták, ahol gátlás van Az ovuláció nem az elsődleges hatásmechanizmus [kivéve a Cerazette/desogestrelt, amelyet rendkívül hatékonynak tartottak] és a háromfázisú kombinált orális fogamzásgátló tablettákat).

18. Minden olyan állapot, amely a kezelőorvos klinikai megítélése szerint valószínűleg megakadályozta az alanyt abban, hogy megfeleljen a protokoll bármely aspektusának, vagy amely elfogadhatatlan kockázatot jelenthetett az alanynak.
19. Az alanyok nem adhattak vért a vizsgálat alatt és az utolsó durvalumab-kezelést követő legalább 90 napig, illetve az utolsó tremelimumab-kezelést követő 6 hónapig, attól függően, hogy melyik volt hosszabb.