Badanie fazy 1 tremelimumabu, durwalumabu, chemioterapii wysokodawkowej + autologicznego przeszczepu komórek macierzystych

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie szpiczak mnogi.

2. Mierzalna choroba podczas rejestracji, przed ostatnią linią terapii ratunkowej lub przed ostatnią linią terapii indukcyjnej. Mierzalna choroba została zdefiniowana przez którekolwiek z poniższych:

   • Stężenie M w surowicy ≥ 0,5 g/dl
   • Łańcuch lekki wolny od surowicy ≥ 10 mg/dL
   • Białko monoklonalne w moczu ≥ 200 mg/24 godziny
   • Plazmocytoma wieloogniskowa
   • ≥ 20% plazmocytoza szpiku kostnego
3. Dostępne komórki macierzyste CD34+ (≥ 2 x 10^6/kg).
4. Kwalifikuje się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych.
5. Cztery lub mniej wcześniejszych linii leczenia systemowego szpiczaka mnogiego (indukcja, pierwsza ASCT, konsolidacja i leczenie podtrzymujące uznano za 1 linię leczenia, chyba że leczenie zostało zmodyfikowane z powodu progresji choroby, zgodnie z kryteriami International Myeloma Working Group [IMWG]).
6. Zdolny i chętny do wyrażenia zgody na wymagane biopsje szpiku kostnego.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Przewidywana żywotność powyżej 3 miesięcy.

9. Odpowiednia funkcja narządów, zgodnie z poniższą definicją:

   • Bilirubina całkowita w granicach normy, chyba że towarzyszą jej przerzuty do wątroby i dróg żółciowych lub zespół Gilberta, wtedy bilirubina całkowita ≤ 2 x górna granica normy (GGN)
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN
   • Kreatynina ≤ 2,0 mg/dl
   • Zdolność rozpraszania tlenku węgla (DLCO) ≥ 50%
10. Został poinformowany o innych możliwościach leczenia.
11. Wiek ≥ 18 lat.
12. Zdolność i chęć wyrażenia ważnej pisemnej świadomej zgody.
13. Masa ciała > 30 kg.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza ekspozycja na tremelimumab lub durwalumab lub inne przeciwciała przeciw cytotoksycznemu antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4), anty-PD-1, przeciw ligandowi 1 programowanej śmierci komórkowej (PD-L1).
2. Historia ciężkich reakcji alergicznych na jakiekolwiek nieznane alergeny lub jakiekolwiek składniki badanych leków.
3. Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna, z wyjątkiem autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, bielactwa lub łuszczycy niewymagającej leczenia ogólnoustrojowego.
4. Wcześniejszy przeszczep allogeniczny.
5. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) stopnia ≥ 3. lub jakiekolwiek wcześniejsze irAE oporne na kortykosteroidy.
6. Znane czynne lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby lub jakiekolwiek zapalenie wątroby w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
7. Historia zespołu sarkoidozy.
8. Aktywna lub przebyta choroba zapalna jelit (zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna), celiakia lub inne poważne, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką. Czynna lub przebyta toczeń rumieniowaty układowy lub ziarniniakowatość Wegenera.
9. Choroba z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, dla której dostępne były inne opcje terapeutyczne, w tym radioterapia.
10. Znany niedobór odporności lub aktywny ludzki wirus niedoboru odporności.
11. Inne aktywne poważne choroby (np. ciężkie infekcje wymagające antybiotyków).
12. Wcześniejsze leczenie w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym z udziałem innego środka badanego w ciągu 4 tygodni przed dniem -31 badania; powinno nastąpić ustąpienie danego zdarzenia niepożądanego (AE) do stopnia 1. lub niższego.
13. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 30 dni przed Dniem -31 lub powrót do zdrowia po poprzedniej operacji.
14. Upośledzenie umysłowe, które mogło upośledzać zdolność do wyrażenia świadomej zgody i spełnienia wymagań badania.
15. Brak dostępności do dalszych ocen immunologicznych i klinicznych.
16. Kobiety karmiące piersią lub ciężarne, o czym świadczy dodatni wynik testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]).

17. Kobiety w wieku rozrodczym, które były aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, musiały stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od czasu badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu lub przez 6 miesięcy po ostatniej dawce tremelimumabu (w zależności od tego, który okres był dłuższy). Niesterylizowani partnerzy płci żeńskiej musieli przez cały ten okres stosować męskie prezerwatywy i środki plemnikobójcze. Zaprzestanie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Nieuczestniczenie w aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wymywania leku było dopuszczalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie były akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń.

    Kobiety powinny były powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres opisany powyżej.

    Kobiety w wieku rozrodczym zdefiniowano jako kobiety, które nie były sterylne chirurgicznie (tj. po obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie.

    Kobiety uznano za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Zastosowano następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku < 50 lat uznano za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli miały poziomy hormonu sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
    • Kobiety w wieku ≥ 50 lat uznano za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok wcześniej, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

    Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) przeprowadzony podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego β-HCG w moczu przeprowadzony przed podaniem badanego leku w dniu -31 . Bieżące testy ciążowe z surowicy przeprowadzono zgodnie z protokołem badania.

    Niesterylizowani mężczyźni, którzy byli aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, musieli stosować męskie prezerwatywy i środek plemnikobójczy od badania przesiewowego przez 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu lub przez 6 miesięcy po ostatniej dawce tremelimumabu (w zależności od tego, który okres był dłuższy). Partnerki (w wieku rozrodczym) mężczyzny musiały stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres opisany powyżej. Zaprzestanie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Nieuczestniczenie w aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wymywania leku było dopuszczalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie były akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

    Mężczyźni powinni byli powstrzymać się od dawstwa nasienia przez cały ten okres. Wysoce skuteczną metodę antykoncepcji zdefiniowano jako taką, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu powodowała niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie). Należy zwrócić uwagę, że niektóre metody antykoncepcji nie zostały uznane za wysoce skuteczne (np. prezerwatywy dla mężczyzn i kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez; kapturek, diafragma lub gąbka dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez; wkładka wewnątrzmaciczna niezawierająca miedzi; doustne hormonalne tabletki antykoncepcyjne zawierające tylko progestagen, w przypadku których hamowanie owulacji nie jest głównym mechanizmem działania [z wyjątkiem preparatu Cerazette/desogestrel, który uznano za wysoce skuteczny] oraz trójfazowych złożonych doustnych tabletek antykoncepcyjnych).

18. Każdy stan, który w ocenie klinicznej lekarza prowadzącego mógł uniemożliwić pacjentowi przestrzeganie dowolnego aspektu protokołu lub który mógł narazić pacjenta na niedopuszczalne ryzyko.
19. Uczestnikom nie wolno oddawać krwi podczas badania i przez co najmniej 90 dni po ostatnim leczeniu durwalumabem lub przez 6 miesięcy po ostatnim leczeniu tremelimumabem, w zależności od tego, który okres był dłuższy.