Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Selonsertib, Firsocostat und Cilofexor bei Erwachsenen mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH)

Wichtige Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen im Alter zwischen 18 und 75 Jahren (Kohorten 1–9: 18–75 Jahre und Kohorten 10–13: ≥ 18 Jahre); inklusive basierend auf dem Datum des Screening-Besuchs
• Bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben, bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt werden

• Für die Kohorten 1 bis 6 und 9 müssen Einzelpersonen die folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Klinische Diagnose der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD)
  • Screening-FibroTest® < 0,75, es sei denn, eine frühere Leberbiopsie innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening zeigt keine Zirrhose. Bei Personen mit Gilbert-Syndrom oder Hämolyse wird FibroTest® unter Verwendung von direktem Bilirubin anstelle von Gesamtbilirubin berechnet.
  • Screening Magnetresonanztomographie – Protonendichte-Fettfraktion (MRT-PDFF) mit ≥ 10 % Steatose,
  • Screening-Magnetresonanz-Elastographie (MRE) mit Lebersteifigkeit ≥ 2,88 kPa, OR
  • Eine historische Leberbiopsie innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening im Einklang mit NASH (definiert als Vorhandensein von Steatose, Entzündung und Ballonbildung) mit Fibrose im Stadium 2-3 gemäß der Klassifikation des NASH Clinical Research Network (CRN) (oder gleichwertig), UND
  • Kein dokumentierter Gewichtsverlust > 5 % zwischen dem Datum der Leberbiopsie und dem Screening;

• Für die Kohorten 7 und 8 müssen Personen eine klinische Diagnose von NAFLD haben und mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Screening auf MRE mit Lebersteifheit ≥ 4,67 kPa,
  • Ein historischer FibroScan® ≥ 14 kPa innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening,
  • Screening FibroTest® ≥ 0,75,
  • Eine historische Leberbiopsie im Einklang mit einer Fibrose im Stadium 4 gemäß der NASH-CRN-Klassifikation (oder gleichwertig);

• Für die Kohorten 10 und 11 müssen Personen eine klinische Diagnose von NAFLD haben und mindestens zwei Kriterien für das metabolische Syndrom erfüllen, die von den NCEP ATP III-Richtlinien modifiziert wurden, und eines der folgenden Kriterien beim Screening:

  • Eine historische Leberbiopsie innerhalb von 6 Monaten nach Screening im Einklang mit NASH und Überbrückungsfibrose (F3) oder innerhalb von 12 Monaten nach Screening im Einklang mit NASH und kompensierter Zirrhose (F4) nach Meinung des Prüfarztes,
  • Screening der Lebersteifheit durch MRE ≥ 3,64 kPa;
  • Screening der Lebersteifheit durch FibroScan® ≥ 9,9 kPa;

• Für die Kohorten 12 und 13 müssen Personen eine klinische Diagnose von NAFLD/NASH und mindestens zwei Kriterien für das metabolische Syndrom gemäß den NCEPT ATP III-Richtlinien ODER eines der folgenden Kriterien haben:

  • Eine historische Leberbiopsie innerhalb von 6 Monaten nach Screening im Einklang mit NASH für Personen ohne kompensierte Zirrhose (F4); oder innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening gemäß NASH für Personen mit kompensierter Zirrhose (F4) nach Meinung des Prüfarztes,
  • Eine historische MRE mit Lebersteifheit ≥ 2,88 kPa innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening,
  • Ein historischer FibroScan® mit einer Lebersteifheit ≥ 9,9 kPa innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening UND
  • Kein dokumentierter Gewichtsverlust > 5 % zwischen dem Datum der historischen Leberbiopsie, historischen MRE oder historischen FibroScan® und Screening;
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL;
• Serumkreatinin < 2 mg/dL (Kohorten 1-9) beim Screening;
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 80 ml/min (Kohorten 10–11) oder ≥ 60 ml/min (Kohorten 12–13), wie anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung beim Screening berechnet;
• Für die Kohorten 10-13, Serumtriglyceridspiegel ≥ 150 mg/dL beim Screening.

Wichtige Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen
• Andere Ursachen für Lebererkrankungen, einschließlich Autoimmunerkrankungen, virale und alkoholbedingte Lebererkrankungen
• Jegliche dekompensierte Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich Aszites, hepatische Enzephalopathie oder Varizenblutung
• Für die Kohorten 7–8, 10–13, Child-Pugh-Turcotte (CPT)-Score > 6
• Geschichte der Lebertransplantation
• Geschichte des hepatozellulären Karzinoms;
• Gewichtsreduktionsoperation in den letzten 2 Jahren oder während der Studie geplant;
• Dokumentierter Gewichtsverlust > 5 % zwischen dem Datum der historischen Leberbiopsie und dem Screening, falls zutreffend;
• Body-Mass-Index (BMI) < 18 kg/m2;
• ALT > 5 x ULN beim Screening;
• Für die Kohorten 10-13, HbA1c ≥ 9,5 % (oder Serumfructosamin ≥ 381 µmol, wenn HbA1c nicht bestimmt werden kann) beim Screening;
• Für die Kohorten 10-13, Hämoglobin ≤ 10,6 g/dL beim Screening;
• INR > 1,2 (Kohorten 1–9) oder INR > 1,4 (Kohorten 10–13) beim Screening, außer bei Antikoagulationstherapie;
• Gesamtbilirubin > 1 x ULN (Kohorten 1 bis 6 und 9), > 1,5 x ULN (Kohorten 7 und 8) oder > 1,3 x ULN (Kohorten 10–13), außer in bestätigten Fällen von Gilbert-Syndrom;
• Triglyceride ≥ 500 mg/dL (Kohorte 5-8 und 10-13) oder ≥ 250 mg/dL (Kohorte 9) beim Screening;
• Model for End-Stage Liver Disease (MELD) Score > 12 beim Screening (Kohorten 10–13), es sei denn, es liegt eine andere Ätiologie wie therapeutische Antikoagulation vor;
• Chronische Hepatitis B (HBsAg-positiv);
• Chronische Hepatitis C (HCV-RNA-positiv). Personen, die weniger als 2 Jahre vor dem Screening-Besuch von einer HCV-Infektion geheilt wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt (Kohorten 10-13);
• HIV-Ak-positiv;
• Vorhandensein von Gallensteinen innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening (Kohorten 10-13);
• Alkoholkonsum von mehr als 21 oz/Woche für Männer oder 14 oz/Woche für Frauen (1 oz/30 ml Alkohol ist in 1 12 oz/360 ml Bier, 1 4 oz/120 ml Glas Wein und 1 oz/30 ml enthalten Maß von 40 % Alkohol);
• Positiver Urintest auf Amphetamine, Kokain oder Opiate (z. B. Heroin, Morphin) beim Screening. Personen, die mindestens 6 Monate vor dem Screening eine stabile Methadon- oder Buprenorphin-Erhaltungsbehandlung erhalten, können in die Studie aufgenommen werden. Personen mit einem positiven Urin-Drogentest aufgrund verschreibungspflichtiger Medikamente auf Opioidbasis sind berechtigt, wenn die Verschreibung und Diagnose vom Prüfarzt überprüft und genehmigt werden;
• Instabile Herz-Kreislauf-Erkrankung;
• Vorgeschichte einer Darmresektion in dem Ausmaß, das zu einer Malabsorption führen würde;
• Verwendung von verbotenen Begleitmedikationen wie im Protokoll beschrieben;

• Anamnese einer bösartigen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening mit folgenden Ausnahmen:

  • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses,
  • Angemessen behandelter Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder anderer lokalisierter Nicht-Melanom-Hautkrebs.

Hinweis: Es können andere im Protokoll definierte Einschluss-/Ausschlusskriterien gelten.