非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の成人における Selonsertib、Firsocostat、および Cilofexor の安全性、忍容性、および有効性

主な採用基準:

• 18～75 歳の男女 (コホート 1～9: 18～75 歳、コホート 10～13: ≥ 18 歳);スクリーニング訪問の日付に基づく包括的
• -研究固有の手順が実行される前に、インフォームドコンセントを提供する意思と能力がある

• コホート 1 ～ 6 および 9 の場合、個人は次の条件を満たす必要があります。

  • 非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の臨床診断
  • スクリーニング FibroTest® < 0.75。ただし、スクリーニングから 12 か月以内の歴史的な肝生検で肝硬変が明らかにならない場合を除きます。 ギルバート症候群または溶血のある個人では、FibroTest® は総ビリルビンの代わりに直接ビリルビンを使用して計算されます。
  • -磁気共鳴画像法のスクリーニング - 10％以上の脂肪症を伴う陽子密度脂肪分画（MRI-PDFF）、
  • 2.88 kPa以上の肝硬直を伴う磁気共鳴エラストグラフィー（MRE）のスクリーニング、または
  • -NASH Clinical Research Network（CRN）によるステージ2〜3の線維化を伴うNASH（脂肪症、炎症、およびバルーニングの存在として定義）と一致するスクリーニングから12か月以内の歴史的肝生検（または同等）、および
  • 肝生検の日からスクリーニング日までの間に5％を超える体重減少が記録されていない;

• コホート 7 および 8 の場合、個人は NAFLD の臨床診断を受けており、次の基準の少なくとも 1 つを持っている必要があります。

  • 肝硬直≧4.67kPaのMREのスクリーニング、
  • -スクリーニングから6か月以内の過去のFibroScan®≥14 kPa、
  • スクリーニング FibroTest® ≥ 0.75、
  • NASH CRN分類（または同等のもの）によるステージ4線維症と一致する歴史的肝生検;

• コホート 10 および 11 の場合、個人は NAFLD の臨床診断を受けており、NCEP ATP III ガイドラインから修正されたメタボリック シンドロームの少なくとも 2 つの基準と、スクリーニングで次の基準のいずれかを満たす必要があります。

  • -NASHおよび架橋線維症（F3）と一致するスクリーニングから6か月以内の歴史的肝生検またはNASHおよび代償性肝硬変（F4）と一致するスクリーニングから12か月以内の歴史的肝生検研究者の意見、
  • MRE ≥ 3.64 kPa による肝硬直のスクリーニング;
  • FibroScan® による肝臓の硬直のスクリーニング ≥ 9.9 kPa;

• コホート 12 および 13 の場合、個人は NAFLD/NASH の臨床診断と、NCEPT ATP III ガイドラインから修正されたメタボリック シンドロームの少なくとも 2 つの基準、または次の基準のいずれかを持っている必要があります。

  • -代償性肝硬変のない個人のNASHと一致するスクリーニングから6か月以内の歴史的肝生検（F4）;または代償性肝硬変（F4）の個人のNASHと一致するスクリーニングから12か月以内 治験責任医師の意見、
  • -スクリーニングの6か月以内に肝臓の硬直が2.88 kPa以上の歴史的MRE、
  • -スクリーニングから6か月以内の肝硬直が9.9 kPa以上の過去のFibroScan®、および
  • -過去の肝生検、過去のMRE、または過去のFibroScan®とスクリーニングの日の間に5％を超える体重減少が記録されていない;
• 血小板数≧100,000/μL;
• -スクリーニング時の血清クレアチニン<2 mg / dL（コホート1〜9）;
• -推定糸球体濾過率（eGFR）≥80 mL /分（コホート10〜11）または≥60 mL /分（コホート12〜13）、スクリーニング時のCockcroft-Gault式で計算;
• コホート10～13では、スクリーニング時の血清トリグリセリド値が150mg/dL以上。

主な除外基準:

• 妊娠中または授乳中の女性
• 自己免疫性、ウイルス性、アルコール性肝疾患などの肝疾患のその他の原因
• -腹水、肝性脳症または静脈瘤出血を含む非代償性肝疾患の病歴
• コホート 7 ～ 8、10 ～ 13 の場合、Child-Pugh-Turcotte (CPT) スコア > 6
• 肝移植の歴史
• -肝細胞癌の病歴;
• 過去2年間または研究中に計画された減量手術;
• 歴史的な肝生検の日とスクリーニングの日との間に5％を超える体重減少が記録されている（該当する場合）;
• ボディマス指数 (BMI) < 18 kg/m2;
• -スクリーニング時にALT> 5 x ULN;
• コホート10～13では、スクリーニング時にHbA1c≧9.5%（HbA1cが得られない場合は血清フルクトサミン≧381μmol）。
• -コホート10〜13の場合、スクリーニング時のヘモグロビン≤10.6 g / dL;
• -スクリーニング時のINR> 1.2（コホート1〜9）またはINR> 1.4（コホート10〜13）、抗凝固療法を受けていない;
• -総ビリルビン> 1x ULN（コホート1〜6および9）、> 1.5 x ULN（コホート7および8）、または> 1.3 x ULN（コホート10-13）ギルバート症候群の確認された症例を除く;
• -スクリーニング時のトリグリセリド≧500 mg / dL（コホート5〜8および10〜13）または≧250 mg / dL（コホート9）;
• -末期肝疾患のモデル（MELD）スコアがスクリーニングで12を超える場合（コホート10〜13）、治療的抗凝固療法などの別の病因による場合を除きます。
• 慢性 B 型肝炎 (HBsAg 陽性);
• 慢性C型肝炎（HCV RNA陽性）。 スクリーニング訪問の 2 年未満前に HCV 感染が治癒した個人は適格ではありません (コホート 10-13)。
• HIV抗体陽性;
• -スクリーニングから6か月以内の胆石の存在（コホート10〜13）;
• 男性で週21オンス、女性で週14オンスを超えるアルコール摂取量（12オンス/360mLのビール1本、4オンス/120mLのグラス1杯のワイン、1オンス/30mLのグラス1杯に1オンス/30mLのアルコールが含まれている） 40% プルーフ アルコールの尺度);
• -スクリーニング時のアンフェタミン、コカインまたはアヘン剤（すなわち、ヘロイン、モルヒネ）の陽性尿スクリーニング。 スクリーニング前の少なくとも6ヶ月間、安定したメタドンまたはブプレノルフィン維持治療を受けている個体を研究に含めることができる。 オピオイドベースの処方薬による尿中薬物スクリーニングが陽性の個人は、処方箋と診断が調査員によって審査および承認された場合に適格です。
• 不安定な心血管疾患;
• -吸収不良を引き起こす程度の腸切除の履歴;
• -プロトコルに記載されている禁止されている併用薬の使用;

• -スクリーニングから5年以内の悪性腫瘍の病歴 次の例外：

  • 適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、
  • -適切に治療された基底細胞がんまたは扁平上皮がん、またはその他の限局性非黒色腫皮膚がん。

注: 他のプロトコル定義の包含/除外基準が適用される場合があります。