Безопасность, переносимость и эффективность селонсертиба, фирсокостата и цилофексора у взрослых с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ)

Ключевые критерии включения:

• Мужчины и женщины в возрасте 18–75 лет (группы 1–9: 18–75 лет и группы 10–13: ≥ 18 лет); включительно в зависимости от даты визита для скрининга
• Желание и возможность дать информированное согласие до выполнения каких-либо конкретных процедур исследования

• Для когорт с 1 по 6 и 9 лица должны соответствовать следующим условиям:

  • Клинический диагноз неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП)
  • Скрининг FibroTest® < 0,75, если биопсия печени в анамнезе в течение 12 месяцев после скрининга не выявила цирроз. У лиц с синдромом Жильбера или гемолизом FibroTest® будет рассчитываться с использованием прямого билирубина вместо общего билирубина.
  • Скрининговая магнитно-резонансная томография - фракция жира протонной плотности (МРТ-PDFF) со стеатозом ≥ 10%,
  • Скрининговая магнитно-резонансная эластография (МРЭ) при жесткости печени ≥ 2,88 кПа, ИЛИ
  • Биопсия печени в анамнезе в течение 12 месяцев после скрининга, соответствующая НАСГ (определяемому как наличие стеатоза, воспаления и вздутия живота) с фиброзом 2-3 стадии в соответствии с классификацией Сети клинических исследований НАСГ (CRN) (или эквивалентной), И
  • Нет документально подтвержденной потери веса > 5% между датой биопсии печени и скринингом;

• Для когорт 7 и 8 лица должны иметь клинический диагноз НАЖБП и иметь хотя бы один из следующих критериев:

  • Скрининг МРЭ с жесткостью печени ≥ 4,67 кПа,
  • исторический FibroScan® ≥ 14 кПа в течение 6 месяцев после скрининга,
  • Скрининг FibroTest® ≥ 0,75,
  • Биопсия печени в анамнезе соответствует 4 стадии фиброза по классификации NASH CRN (или эквивалентной);

• Для когорт 10 и 11 лица должны иметь клинический диагноз НАЖБП и соответствовать как минимум двум критериям метаболического синдрома, измененным из Руководства NCEP ATP III, и одному из следующих критериев при скрининге:

  • Биопсия печени в анамнезе в течение 6 месяцев после скрининга, соответствующего НАСГ и мостовидному фиброзу (F3), или в течение 12 месяцев после скрининга, соответствующего НАСГ и компенсированному циррозу (F4), по мнению исследователя,
  • Скрининг жесткости печени по MRE ≥ 3,64 кПа;
  • Скрининг жесткости печени с помощью FibroScan® ≥ 9,9 кПа;

• Для когорт 12 и 13 лица должны иметь клинический диагноз НАЖБП/НАСГ и по крайней мере два критерия метаболического синдрома в соответствии с изменениями из Руководства NCEPT ATP III ИЛИ один из следующих критериев:

  • Биопсия печени в анамнезе в течение 6 месяцев после скрининга соответствует НАСГ у лиц без компенсированного цирроза (F4); или в течение 12 месяцев после скрининга, соответствующего НАСГ, для лиц с компенсированным циррозом печени (F4), по мнению исследователя,
  • МРЭ в анамнезе с жесткостью печени ≥ 2,88 кПа в течение 6 месяцев после скрининга,
  • Исторический FibroScan® с жесткостью печени ≥ 9,9 кПа в течение 6 месяцев после скрининга, И
  • Отсутствие документально подтвержденной потери веса > 5% между датой биопсии печени в анамнезе, МРТ в анамнезе или историческим FibroScan® и скринингом;
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл;
• Креатинин сыворотки < 2 мг/дл (группы 1-9) при скрининге;
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 80 мл/мин (группы 10–11) или ≥ 60 мл/мин (группы 12–13), рассчитанная по уравнению Кокрофта-Голта при скрининге;
• Для когорт 10–13 уровень триглицеридов в сыворотке ≥ 150 мг/дл при скрининге.

Ключевые критерии исключения:

• Беременные или кормящие самки
• Другие причины заболеваний печени, включая аутоиммунные, вирусные и алкогольные заболевания печени.
• Любая история декомпенсированного заболевания печени, включая асцит, печеночную энцефалопатию или кровотечение из варикозно расширенных вен.
• Для когорт 7-8, 10-13 оценка Чайлд-Пью-Теркотта (CPT) > 6
• История трансплантации печени
• История гепатоцеллюлярной карциномы;
• Операции по снижению веса в течение последних 2 лет или запланированные во время исследования;
• Документально подтвержденная потеря веса > 5% между датой биопсии печени в анамнезе и датой скрининга, если применимо;
• Индекс массы тела (ИМТ) < 18 кг/м2;
• АЛТ > 5 x ВГН при скрининге;
• Для когорт 10-13: HbA1c ≥ 9,5% (или фруктозамин в сыворотке ≥ 381 мкмоль, если HbA1c не может быть получен) при скрининге;
• Для групп 10–13 гемоглобин ≤ 10,6 г/дл при скрининге;
• МНО > 1,2 (группы 1-9) или МНО > 1,4 (группы 10-13) при скрининге, за исключением случаев антикоагулянтной терапии;
• Общий билирубин > 1 х ВГН (группы с 1 по 6 и 9), > 1,5 х ВГН (группы 7 и 8) или > 1,3 х ВГН (группы 10-13), за исключением подтвержденных случаев синдрома Жильбера;
• Триглицериды ≥ 500 мг/дл (группы 5–8 и 10–13) или ≥ 250 мг/дл (группа 9) при скрининге;
• Модель терминальной стадии заболевания печени (MELD) > 12 баллов при скрининге (группы 10–13), если только это не связано с альтернативной этиологией, такой как терапевтическая антикоагулянтная терапия;
• Хронический гепатит В (HBsAg положительный);
• Хронический гепатит С (РНК ВГС положительный). лица, вылеченные от инфекции ВГС менее чем за 2 года до визита для скрининга, не имеют права (группы 10-13);
• Положительные антитела к ВИЧ;
• Наличие камней в желчном пузыре в течение 6 месяцев после скрининга (группы 10–13);
• Потребление алкоголя более 21 унции в неделю для мужчин или 14 унций в неделю для женщин (1 унция/30 мл алкоголя содержится в 1 12 унциях/360 мл пива, 1 4 унции/120 мл вина и 1 унции/30 мл алкоголя). мера 40% спирта);
• Положительный результат анализа мочи на амфетамины, кокаин или опиаты (например, героин, морфин) при скрининге. В исследование могут быть включены лица, получающие стабильную поддерживающую терапию метадоном или бупренорфином в течение не менее 6 месяцев до скрининга. Лица с положительным результатом скрининга на наркотики в моче из-за рецептурных препаратов на основе опиоидов имеют право на участие, если рецепт и диагноз проверены и одобрены исследователем;
• Нестабильное сердечно-сосудистое заболевание;
• История резекции кишечника степени, которая может привести к мальабсорбции;
• Использование любых запрещенных сопутствующих препаратов, как описано в протоколе;

• Злокачественное новообразование в анамнезе в течение 5 лет после скрининга со следующими исключениями:

  • Адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки,
  • Адекватно пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак или другой локализованный немеланомный рак кожи.

Примечание. Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом.