Selonsertib、Firsocostat 和 Cilofexor 在成人非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 中的安全性、耐受性和有效性

关键纳入标准：

• 年龄在 18-75 岁之间的男性和女性（队列 1-9：18-75 岁和队列 10-13：≥18 岁）；包括基于筛选访问的日期
• 愿意并能够在执行任何研究特定程序之前提供知情同意

• 对于队列 1 至 6 和 9，个人必须满足以下条件：

  • 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的临床诊断
  • 筛选 FibroTest® < 0.75，除非筛选后 12 个月内的历史肝活检未显示肝硬化。 在患有吉尔伯特综合征或溶血的个体中，FibroTest® 将使用直接胆红素而不是总胆红素进行计算，
  • 筛查磁共振成像 - 脂肪变性≥ 10% 的质子密度脂肪分数 (MRI-PDFF)，
  • 筛查磁共振弹性成像 (MRE) 肝脏硬度 ≥ 2.88 kPa，或
  • 根据 NASH 临床研究网络 (CRN) 分类（或同等分类），筛选后 12 个月内的历史肝活检与 NASH（定义为存在脂肪变性、炎症和气球样变）伴有 2-3 期纤维化，并且
  • 在肝活检日期和筛选日期之间没有记录的体重减轻 > 5%；

• 对于第 7 组和第 8 组，个人必须具有 NAFLD 的临床诊断并且至少具有以下标准之一：

  • 筛查 MRE 肝脏硬度≥ 4.67 kPa，
  • 筛选后 6 个月内的历史 FibroScan® ≥ 14 kPa，
  • 筛选 FibroTest® ≥ 0.75，
  • 根据 NASH CRN 分类（或同等分类），符合 4 期纤维化的既往肝活检；

• 对于第 10 组和第 11 组，个人必须具有 NAFLD 的临床诊断，并且至少满足根据 NCEP ATP III 指南修改的代谢综合征的两项标准以及筛选时的以下标准之一：

  • 筛选后 6 个月内符合 NASH 和桥接纤维化 (F3) 或筛选后 12 个月内符合 NASH 和代偿性肝硬化 (F4) 的历史肝活检，研究者认为，
  • 通过 MRE ≥ 3.64 kPa 筛选肝脏硬度；
  • 通过 FibroScan® 筛查肝脏硬度≥ 9.9 kPa；

• 对于队列 12 和 13，个人必须有 NAFLD/NASH 的临床诊断和至少两个根据 NCEPT ATP III 指南修改的代谢综合征标准，或以下标准之一：

  • 对于没有代偿性肝硬化的个体，在筛选后 6 个月内进行过与 NASH 一致的既往肝活检（F4）；或在研究者认为代偿性肝硬化 (F4) 个体进行符合 NASH 筛查的 12 个月内，
  • 筛选后 6 个月内肝脏硬度≥ 2.88 kPa 的历史 MRE，
  • 筛选后 6 个月内肝脏硬度≥ 9.9 kPa 的既往 FibroScan®，并且
  • 在既往肝活检、既往 MRE 或既往 FibroScan® 和筛查日期之间没有记录的体重减轻 > 5%；
• 血小板计数 ≥ 100,000/µL；
• 筛选时血清肌酐 < 2 mg/dL（队列 1-9）；
• 估计的肾小球滤过率 (eGFR) ≥ 80 mL/min（第 10-11 组）或 ≥ 60 mL/min（第 12-13 组），根据筛选时的 Cockcroft-Gault 方程计算；
• 对于队列 10-13，筛选时血清甘油三酯水平≥ 150 mg/dL。

关键排除标准：

• 怀孕或哺乳期女性
• 肝病的其他原因，包括自身免疫性、病毒性和酒精性肝病
• 任何失代偿性肝病病史，包括腹水、肝性脑病或静脉曲张出血
• 对于队列 7-8、10-13，Child-Pugh-Turcotte (CPT) 分数 > 6
• 肝移植史
• 肝细胞癌病史；
• 过去2年或研究期间计划进行的减肥手术；
• 在历史肝活检和筛查日期之间记录的体重减轻 > 5%（如果适用）；
• 身体质量指数 (BMI) < 18 公斤/平方米；
• 筛选时 ALT > 5 x ULN；
• 对于队列 10-13，筛选时 HbA1c ≥ 9.5%（或血清果糖胺 ≥ 381 µmol，如果无法产生 HbA1c）；
• 对于队列 10-13，筛选时血红蛋白≤ 10.6 g/dL；
• 筛选时 INR > 1.2（队列 1-9）或 INR > 1.4（队列 10-13），除非进行抗凝治疗；
• 总胆红素 > 1x ULN（队列 1 至 6 和 9）、>1.5 x ULN（队列 7 和 8）或 >1.3 x ULN（队列 10-13），吉尔伯特综合征确诊病例除外；
• 筛选时甘油三酯≥ 500 mg/dL（队列 5-8 和 10-13）或 ≥ 250 mg/dL（队列 9）；
• 筛选时终末期肝病模型 (MELD) 得分 > 12（队列 10 -13），除非是由于治疗性抗凝等替代病因；
• 慢性乙型肝炎（HBsAg 阳性）；
• 慢性丙型肝炎（HCV RNA 阳性）。 在筛选访问前不到 2 年治愈 HCV 感染的个人不符合条件（队列 10-13）；
• HIV抗体阳性；
• 筛选后 6 个月内出现胆结石（队列 10-13）；
• 男性每周饮酒量超过 21 盎司或女性每周超过 14 盎司（1 盎司/30 毫升酒精存在于 1 12 盎司/360 毫升啤酒、1 杯 4 盎司/120 毫升葡萄酒和 1 盎司/30 毫升酒精中40% 标准酒精度数）；
• 安非他命、可卡因或阿片类药物（即海洛因、吗啡）在筛查时尿液筛查呈阳性。 筛选前接受稳定美沙酮或丁丙诺啡维持治疗至少 6 个月的个体可能被纳入研究。 如果处方和诊断得到研究者的审查和批准，则由于基于阿片类药物的处方药而导致尿液药物筛查呈阳性的个体符合资格；
• 不稳定的心血管疾病；
• 导致吸收不良程度的肠切除史；
• 使用方案中描述的任何禁用的伴随药物；

• 筛查后 5 年内有恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

  • 充分治疗的宫颈原位癌，
  • 充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌或其他局部非黑色素瘤皮肤癌。

注意：其他协议定义的包含/排除标准可能适用。