Sicurezza, tollerabilità ed efficacia di Selonsertib, Firsocostat e Cilofexor negli adulti con steatoepatite non alcolica (NASH)

Criteri chiave di inclusione:

• Maschi e femmine di età compresa tra 18 e 75 anni (Coorti 1-9: 18-75 anni e Coorti 10-13: ≥ 18 anni); inclusi in base alla data della visita di screening
• - Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica dello studio

• Per le coorti da 1 a 6 e 9, le persone devono soddisfare le seguenti condizioni:

  • Diagnosi clinica della steatosi epatica non alcolica (NAFLD)
  • Screening FibroTest® < 0,75, a meno che una biopsia epatica storica entro 12 mesi dallo screening non riveli cirrosi. In soggetti con sindrome di Gilbert o emolisi, il FibroTest® verrà calcolato utilizzando la bilirubina diretta anziché la bilirubina totale,
  • Screening della risonanza magnetica per immagini - frazione di grasso a densità protonica (MRI-PDFF) con steatosi ≥ 10%,
  • Screening elastografia a risonanza magnetica (MRE) con rigidità epatica ≥ 2,88 kPa, OPPURE
  • Una biopsia epatica storica entro 12 mesi dallo screening coerente con NASH (definita come presenza di steatosi, infiammazione e mongolfiera) con fibrosi di stadio 2-3 secondo la classificazione NASH Clinical Research Network (CRN) (o equivalente), E
  • Nessuna perdita di peso documentata > 5% tra la data della biopsia epatica e lo screening;

• Per le coorti 7 e 8, gli individui devono avere una diagnosi clinica di NAFLD e avere almeno uno dei seguenti criteri:

  • Screening MRE con rigidità epatica ≥ 4,67 kPa,
  • Un FibroScan® storico ≥ 14 kPa entro 6 mesi dallo screening,
  • Screening FibroTest® ≥ 0,75,
  • Una biopsia epatica storica coerente con la fibrosi di stadio 4 secondo la classificazione NASH CRN (o equivalente);

• Per le coorti 10 e 11, gli individui devono avere una diagnosi clinica di NAFLD e soddisfare almeno due criteri per la sindrome metabolica modificati dalle linee guida NCEP ATP III e uno dei seguenti criteri allo screening:

  • Una biopsia epatica storica entro 6 mesi dallo screening coerente con NASH e fibrosi a ponte (F3) o entro 12 mesi dallo screening coerente con NASH e cirrosi compensata (F4) secondo l'opinione dello sperimentatore,
  • Screening della rigidità epatica mediante MRE ≥ 3,64 kPa;
  • Screening della rigidità epatica mediante FibroScan® ≥ 9,9 kPa;

• Per le coorti 12 e 13, gli individui devono avere una diagnosi clinica di NAFLD/NASH e almeno due criteri per la sindrome metabolica come modificati dalle linee guida NCEPT ATP III, OPPURE uno dei seguenti criteri:

  • Una biopsia epatica storica entro 6 mesi dallo screening coerente con la NASH per individui senza cirrosi compensata (F4); o entro 12 mesi dallo screening coerente con la NASH per gli individui con cirrosi compensata (F4) secondo l'opinione dello sperimentatore,
  • Un MRE storico con rigidità epatica ≥ 2,88 kPa entro 6 mesi dallo screening,
  • Un FibroScan® storico con rigidità epatica ≥ 9,9 kPa entro 6 mesi dallo screening, E
  • Nessuna perdita di peso documentata > 5% tra la data della biopsia epatica storica, MRE storico o FibroScan® storico e Screening;
• Conta piastrinica ≥ 100.000/µL;
• Creatinina sierica < 2 mg/dL (coorti 1-9) allo screening;
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 80 mL/min (coorti 10-11) o ≥ 60 mL/min (coorti 12-13), come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault allo screening;
• Per le coorti 10-13, livello sierico di trigliceridi ≥ 150 mg/dL allo screening.

Criteri chiave di esclusione:

• Donne in gravidanza o in allattamento
• Altre cause di malattia epatica tra cui malattie epatiche autoimmuni, virali e alcoliche
• Qualsiasi storia di malattia epatica scompensata, inclusa ascite, encefalopatia epatica o sanguinamento da varici
• Per le coorti 7-8, 10-13, punteggio Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 6
• Storia del trapianto di fegato
• Storia di carcinoma epatocellulare;
• Chirurgia per la riduzione del peso negli ultimi 2 anni o pianificata durante lo studio;
• Perdita di peso documentata > 5% tra la data della biopsia epatica storica e lo screening, se applicabile;
• Indice di massa corporea (BMI) < 18 kg/m2;
• ALT > 5 x ULN allo screening;
• Per le coorti 10-13, HbA1c ≥ 9,5% (o fruttosamina sierica ≥ 381 µmol se non è possibile determinare l'HbA1c) allo screening;
• Per le coorti 10-13, emoglobina ≤ 10,6 g/dL allo screening;
• INR > 1,2 (coorti 1-9) o INR > 1,4 (coorti 10-13) allo screening, a meno che non sia in terapia anticoagulante;
• Bilirubina totale > 1x ULN (coorti da 1 a 6 e 9), > 1,5 x ULN (coorti 7 e 8) o > 1,3 x ULN (coorti 10-13) tranne nei casi confermati di sindrome di Gilbert;
• Trigliceridi ≥ 500 mg/dL (Coorti 5-8 e 10-13) o ≥ 250 mg/dL (Coorte 9) allo Screening;
• Punteggio del modello per la malattia epatica allo stadio terminale (MELD) > 12 allo screening (coorti 10-13), a meno che non sia dovuto a un'eziologia alternativa come l'anticoagulazione terapeutica;
• Epatite cronica B (HBsAg positivo);
• Epatite cronica C (HCV RNA positivo). le persone guarite dall'infezione da HCV meno di 2 anni prima della visita di screening non sono ammissibili (Coorti 10-13);
• HIV Ab positivo;
• Presenza di calcoli biliari entro 6 mesi dallo screening (Coorti 10-13);
• Consumo di alcol superiore a 21 once/settimana per i maschi o 14 once/settimana per le femmine (1 oz/30 ml di alcol è presente in 1 birra da 12 once/360 ml, 1 bicchiere di vino da 4 once/120 ml e un bicchiere da 1 oz/30 ml misura del 40% di gradazione alcolica);
• Screening delle urine positivo per anfetamine, cocaina o oppiacei (ad es. Eroina, morfina) allo screening. Possono essere inclusi nello studio soggetti in trattamento di mantenimento stabile con metadone o buprenorfina per almeno 6 mesi prima dello screening. Gli individui con uno screening antidroga sulle urine positivo a causa della prescrizione di farmaci a base di oppioidi sono idonei se la prescrizione e la diagnosi sono riviste e approvate dallo sperimentatore;
• malattia cardiovascolare instabile;
• Anamnesi di resezione intestinale di entità tale da provocare malassorbimento;
• Uso di qualsiasi farmaco concomitante proibito come descritto nel protocollo;

• Storia di un tumore maligno entro 5 anni dallo screening con le seguenti eccezioni:

  • Carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato,
  • Cancro a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o altro cancro della pelle localizzato non melanoma.

Nota: potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.