Studie mit dosiseskaliertem BGB324 bei zuvor behandeltem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.

Einschlusskriterien:

Ein Patient ist für die Studie geeignet, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung zur Teilnahme an dieser Untersuchungsstudie
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes NSCLC (Stadium 4, gemäß dem Staging-Handbuch des American Joint Committee on Cancer [AJCC]).
3. Bis zu drei vorangegangene Therapielinien, davon eine platinbasierte Doppeltherapie und höchstens zwei zytotoxische Chemotherapien.
4. Wiederauftreten oder Fortschreiten der radiologischen Erkrankung während oder nach der letzten Chemotherapielinie
5. Patienten mit bekannten aktivierenden EGFR-Mutationen oder ALK-Umlagerungen sollten nach einer geeigneten gezielten Behandlung zusätzlich zu einer Progression während oder nach einer platinbasierten Doppel-Chemotherapie eine Progression aufweisen
6. Leistungsstatus der European Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
7. Alter 18 Jahre oder älter
8. Messbare oder auswertbare Erkrankung nach RECIST v1.1
9. Zuvor behandelte Hirnmetastasen (Operation und/oder Strahlentherapie) sind förderfähig, vorausgesetzt, die Patienten sind asymptomatisch und benötigen keine Kortikosteroide

10. Zwischen vorheriger Behandlung und Beginn der Studientherapie sind folgende Mindestabstände erforderlich:

    Zytotoxische Chemotherapie: 3 Wochen Molekular zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie: 2 Wochen Konventionelle fraktionierte Strahlentherapie: 2 Wochen Stereotaktische Strahlentherapie: 1 Woche Größere Operation: 3 Wochen

11. Angemessene hämatologische Funktion (absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥ 1500 Zellen/µl; Hämoglobin ≥ 9 g/dl; Blutplättchen ≥ 100.000/µl
12. Angemessene Nierenfunktion (Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung)
13. Angemessene Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ Obergrenze des Normalwerts [ULN], Alanin-Aminotransferase [ALT] ≤ 1,5 x ULN, Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ 1,5 x ULN). ALT und AST ≤ 5x ULN bei dokumentierten Lebermetastasen
14. Frühere behandlungsassoziierte Toxizitäten auf CTCAE-Grad ≤ 2 abgeklungen (außer Alopezie)
15. Ausreichendes Archivgewebe (10–15 Objektträger oder 5 Objektträger mit 3 Abschnitten pro Objektträger) für die Biomarkeranalyse

16. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einnahme ihrer ersten Dosis von BGB324 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Männliche und gebärfähige Patientinnen müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden (z. B. Hormonimplantate, kombinierte orale Kontrazeptiva, injizierbare Kontrazeptiva, Intrauterinpessar mit Hormonspiralen, vollständige sexuelle Abstinenz, Vasektomie) während der gesamten Studie und für ≥ 3 Monate zu praktizieren nach der letzten Dosis von BGB324. Patientinnen gelten als NICHT gebärfähig, wenn sie in der Vorgeschichte chirurgische Sterilität, einschließlich Tubenligatur, oder Anzeichen eines postmenopausalen Status haben, der als einer der folgenden definiert ist:

    • Natürliche Menopause mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
    • Bestrahlungsinduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
    • Durch Chemotherapie induzierte Menopause mit letzter Menstruation vor >1 Jahr

Ausschlusskriterien

Ein Patient wird von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

1. Schwanger oder stillend
2. Abnormale linksventrikuläre Ejektionsfraktion in der Echokardiographie (weniger als die untere Grenze des Normalwerts für einen Patienten dieses Alters in der behandelnden Einrichtung oder < 45 %)
3. Vorgeschichte eines ischämischen Herzereignisses einschließlich Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt
4. NSCLC mit Nachweis einer zentral kavitierenden Läsion
5. Periphere Neuropathie NCI CTCAE ≥Grad 2 zu Studienbeginn
6. Lungenblutung oder Hämoptyse > 2,5 ml Blut innerhalb von 6 Wochen (oder innerhalb von 2 Wochen, wenn die Quelle endgültig behandelt wurde [z. B. Strahlentherapie oder bronchoskopisches Verfahren])
7. Kongestive Herzinsuffizienz mit einem Schweregrad von > Grad 2 gemäß NYHA, definiert als symptomatisch bei weniger als normalen Aktivitätsniveaus
8. Instabile Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris oder instabiler Hypertonie, definiert durch die Notwendigkeit einer Änderung der Medikation mangels Krankheitskontrolle innerhalb der letzten drei Monate
9. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden Bradykardie (weniger als oder gleich 60 BPM) oder Vorgeschichte einer symptomatischen Bradykardie, eines Linksschenkelblocks, eines Herzschrittmachers oder signifikanter atrialer Tachyarrhythmien, wie durch die Notwendigkeit einer Behandlung definiert
10. Vorherige Behandlung mit Docetaxel oder einem Axl-Inhibitor
11. Aktuelle Behandlung mit Mitteln, die das QT-Intervall verlängern und Torsade de Points verursachen können, die nicht mindestens fünf Halbwertszeiten vor der Behandlung abgesetzt werden können. Eine Liste der relevanten Medikamente finden Sie in Anhang J
12. Bekannte familiäre oder persönliche Vorgeschichte mit Long-QTc-Syndrom oder ventrikulären Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Bigeminie
13. Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten QTc-Verlängerung von Grad 3 oder schlechter, die einen Behandlungsabbruch erforderlich machte
14. Screening 12-Kanal-EKG mit messbarem QTc-Intervall nach Fridericias Korrektur >450 ms
15. Anhaltende Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
16. Unfähigkeit, orale Medikamente zu vertragen

17. Beeinträchtigte Gerinnung, nachgewiesen durch:

    • INR >1,5 mal ULN, oder
    • aPTT > 1,5 mal ULN
18. Klinisch aktive bestehende Magen-Darm-Erkrankung, die die Arzneimittelresorption beeinträchtigt, wie z. B. Zöliakie oder Morbus Crohn
19. Frühere Darmresektion, die voraussichtlich die Arzneimittelresorption beeinflusst
20. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. schwere Leberfunktionsstörung) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen, die eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden könnten
21. Behandlung mit Medikamenten, die überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben
22. Aktive, unkontrollierte Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS).
23. Bekannte aktive Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B- oder C-Viren (kein Screening erforderlich)
24. Größere Operationen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von BGB324, ausgenommen Hautbiopsien und Verfahren zum Einsetzen von zentralvenösen Zugangsvorrichtungen