Zkouška dávky BGB324 se zvýšenou dávkou u dříve léčené nemalobuněčné rakoviny plic.

Kritéria pro zařazení:

Pacient je způsobilý pro studii, pokud jsou splněna následující kritéria:

1. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu s účastí na této výzkumné studii
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé (stadium 4, podle příručky American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging manual) NSCLC
3. Až tři předchozí linie terapie, z nichž jedna musela být dubletová terapie na bázi platiny a ne více než dvě byly cytotoxickou chemoterapií.
4. Radiografická recidiva nebo progrese onemocnění během nebo po poslední linii chemoterapie
5. U pacientů se známými aktivačními mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK by kromě progrese během nebo po chemoterapii dubletem na bázi platiny měla progredovat i po vhodné cílené léčbě
6. Stav výkonnosti Evropské kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1
7. Věk 18 let nebo starší
8. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST v1.1
9. Dříve léčené mozkové metastázy (operace a/nebo radiační terapie) jsou způsobilé za předpokladu, že pacienti jsou asymptomatičtí a nevyžadují kortikosteroidy

10. Mezi předchozí léčbou a zahájením studijní terapie jsou vyžadovány následující minimální intervaly:

    Cytotoxická chemoterapie: 3 týdny Molekulárně cílená terapie nebo imunoterapie: 2 týdny Konvenční frakční radioterapie: 2 týdny Stereotaktická radiační terapie: 1 týden Velký chirurgický zákrok: 3 týdny

11. Přiměřená hematologická funkce (absolutní počet neutrofilů [ANC] ≥ 1500 buněk/µL; hemoglobin ≥ 9 g/dl; krevní destičky ≥ 100 000/µL
12. Přiměřená funkce ledvin (sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice)
13. Přiměřená funkce jater: celkový bilirubin ≤ horní hranice normy [ULN], alaninaminotransferáza [ALT] ≤ 1,5 x ULN, aspartátaminotransferáza [AST] ≤ 1,5 x ULN). ALT a AST ≤ 5x ULN, pokud jsou dokumentovány jaterní metastázy
14. Toxicita spojená s předchozí léčbou vymizela na stupeň CTCAE ≤2 (kromě alopecie)
15. Adekvátní archivní tkáň (10-15 preparátů nebo 5 preparátů se 3 řezy na preparát) pro analýzu biomarkerů

16. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před užitím první dávky BGB324. Pacienti mužského pohlaví a pacientky s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (jako jsou hormonální implantáty, kombinovaná perorální antikoncepce, injekční antikoncepce, nitroděložní tělísko s hormonálními spirálami, úplná sexuální abstinence, vasektomie) po celou dobu studie a po dobu ≥ 3 měsíců po poslední dávce BGB324. Pacientky NEJSOU považovány za schopné otěhotnět, pokud mají v anamnéze chirurgickou sterilitu, včetně podvázání vejcovodů, nebo známky postmenopauzálního stavu definovaného jako některý z následujících:

    • Přirozená menopauza s poslední menstruací před >1 rokem
    • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
    • Chemoterapie vyvolala menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem

Kritéria vyloučení

Pacient je ze studie vyloučen, pokud je splněno kterékoli z následujících kritérií:

1. Těhotné nebo kojící
2. Abnormální ejekční frakce levé komory na echokardiografii (méně než spodní hranice normálu pro pacienta tohoto věku v ošetřujícím ústavu nebo <45 %)
3. Anamnéza ischemické srdeční příhody včetně infarktu myokardu do 3 měsíců od vstupu do studie
4. NSCLC s průkazem centrálně kavitující léze
5. Periferní neuropatie NCI CTCAE ≥2. stupeň na začátku
6. Plicní krvácení nebo hemoptýza > 2,5 ml krve do 6 týdnů (nebo do 2 týdnů, pokud je zdroj definitivně léčen (např. radiační terapie nebo bronchoskopický zákrok))
7. Městnavé srdeční selhání > stupně 2 závažnosti podle NYHA definované jako symptomatické při nižší než běžné úrovni aktivity
8. Nestabilní srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris nebo nestabilní hypertenze, jak je definováno potřebou změny léků kvůli nedostatečné kontrole onemocnění během posledních tří měsíců
9. Anamnéza nebo přítomnost setrvalé bradykardie (méně než nebo rovna 60 BPM) nebo anamnéza symptomatické bradykardie, blokády levého raménka, srdečního kardiostimulátoru nebo významných síňových tachyarytmií, jak je definováno potřebou léčby
10. Předchozí léčba docetaxelem nebo inhibitorem Axl
11. Současná léčba látkami, které mohou prodloužit QT interval a mohou způsobit Torsade de Points, které nelze přerušit alespoň pět poločasů před léčbou. Seznam příslušných léků naleznete v příloze J
12. Známá rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo ventrikulárních arytmií včetně ventrikulární bigeminie
13. Předchozí anamnéza prodloužení QTc 3. stupně nebo horšího lékem vyžadující vysazení léčby
14. Screeningové 12svodové EKG s měřitelným QTc intervalem podle Fridericiiny korekce >450 ms
15. Probíhající infekce vyžadující systémovou léčbu
16. Neschopnost tolerovat perorální léky

17. Porucha koagulace, o čemž svědčí:

    • INR >1,5násobek ULN, popř
    • aPTT > 1,5krát ULN
18. Klinicky aktivní existující gastrointestinální onemocnění ovlivňující absorpci léčiva, jako je celiakie nebo Crohnova choroba
19. Předpokládalo se, že předchozí resekce střeva ovlivní absorpci léku
20. Jakýkoli důkaz o závažných nebo nekontrolovaných systémových stavech (např. těžké poškození jater) nebo současných nestabilních nebo nekompenzovaných respiračních nebo srdečních stavech, kvůli nimž je pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by mohly ohrozit dodržování protokolu
21. Léčba jakýmkoli lékem, který je převážně metabolizován CYP3A4 a má úzký terapeutický index
22. Aktivní, nekontrolované onemocnění centrálního nervového systému (CNS).
23. Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), viry hepatitidy B nebo C (nevyžaduje se screening)
24. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před zahájením BGB324, s výjimkou kožních biopsií a postupů pro zavedení zařízení pro centrální žilní přístup