Proef met dosisverhoging van BGB324 bij eerder behandelde niet-kleincellige longkanker.

Inclusiecriteria:

Een patiënt komt in aanmerking voor het onderzoek als aan de volgende criteria wordt voldaan:

1. Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan dit onderzoeksonderzoek
2. Histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd (stadium 4, volgens de American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging manual) NSCLC
3. Maximaal drie eerdere therapielijnen, waarvan één een op platina gebaseerde doublettherapie moet zijn geweest en niet meer dan twee cytotoxische chemotherapie.
4. Radiografisch recidief of progressie van de ziekte tijdens of na de laatste lijn van chemotherapie
5. Patiënten met bekende activerende EGFR-mutaties of ALK-herrangschikkingen zouden progressie moeten hebben na een geschikte gerichte behandeling naast progressie tijdens of na op platina gebaseerde doublet-chemotherapie
6. Prestatiestatus van de European Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1
7. Leeftijd 18 jaar of ouder
8. Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST v1.1
9. Eerder behandelde hersenmetastasen (chirurgie en/of bestraling) komen in aanmerking, mits patiënten asymptomatisch zijn en geen corticosteroïden nodig hebben

10. De volgende minimale intervallen zijn vereist tussen de voorafgaande behandeling en de start van de studietherapie:

    Cytotoxische chemotherapie: 3 weken Moleculair gerichte therapie of immunotherapie: 2 weken Conventionele gefractioneerde bestralingstherapie: 2 weken Stereotactische bestralingstherapie: 1 week Grote operatie: 3 weken

11. Adequate hematologische functie (absoluut aantal neutrofielen [ANC] ≥ 1500 cellen/µL; hemoglobine ≥ 9 g/dL; bloedplaatjes ≥ 100.000/µL
12. Adequate nierfunctie (serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking)
13. Adequate leverfunctie: totaal bilirubine ≤ bovengrens van normaal [ULN], alanineaminotransferase [ALT] ≤ 1,5 x ULN, aspartaataminotransferase [AST] ≤ 1,5 x ULN). ALAT en ASAT ≤ 5x ULN indien gedocumenteerde levermetastasen
14. Eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten verdwenen tot CTCAE-graad ≤2 (behalve alopecia)
15. Adequaat archiefweefsel (10-15 objectglaasjes, of 5 objectglaasjes met 3 secties per objectglaasje) voor biomarkeranalyse

16. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan het innemen van hun eerste dosis BGB324 een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethodes toe te passen (zoals hormonale implantaten, gecombineerde orale anticonceptiva, injecteerbare anticonceptiva, spiraaltjes met hormoonspiralen, totale seksuele onthouding, vasectomie) gedurende het onderzoek en gedurende ≥3 maanden na de laatste dosis BGB324. Vrouwelijke patiënten worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd als ze een voorgeschiedenis hebben van chirurgische steriliteit, inclusief afbinden van de eileiders, of bewijs van postmenopauzale status gedefinieerd als een van de volgende:

    • Natuurlijke menopauze met laatste menstruatie >1 jaar geleden
    • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
    • Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie >1 jaar geleden

Uitsluitingscriteria

Een patiënt wordt uitgesloten van het onderzoek als aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

1. Zwanger of borstvoeding gevend
2. Abnormale linkerventrikelejectiefractie op echocardiografie (minder dan de ondergrens van normaal voor een patiënt van die leeftijd in de behandelende instelling of <45%)
3. Geschiedenis van een ischemisch cardiaal voorval inclusief myocardinfarct binnen 3 maanden na deelname aan de studie
4. NSCLC met bewijs van een centraal caviterende laesie
5. Perifere neuropathie NCI CTCAE ≥Graad 2 bij baseline
6. Longbloeding of bloedspuwing > 2,5 ml bloed binnen 6 weken (of binnen 2 weken als de bron definitief is behandeld [bijv. bestralingstherapie of bronchoscopische procedure])
7. Congestief hartfalen van >graad 2 volgens de NYHA gedefinieerd als symptomatisch bij minder dan normale activiteitsniveaus
8. Onstabiele hartziekte, waaronder onstabiele angina of onstabiele hypertensie, zoals gedefinieerd door de behoefte aan verandering van medicatie wegens gebrek aan ziektecontrole in de afgelopen drie maanden
9. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende bradycardie (minder dan of gelijk aan 60 BPM) of voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie, linkerbundeltakblok, pacemaker of significante atriale tachyaritmieën, afhankelijk van de noodzaak van behandeling
10. Eerdere behandeling met docetaxel of een Axl-remmer
11. Huidige behandeling met middelen die het QT-interval kunnen verlengen en Torsade de Points kunnen veroorzaken die ten minste vijf halfwaardetijden voorafgaand aan de behandeling niet kunnen worden stopgezet. Zie bijlage J voor een lijst met relevante medicijnen
12. Bekende familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang QTc-syndroom of ventriculaire aritmieën waaronder ventriculaire bigeminie
13. Voorgeschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde QTc-verlenging van graad 3 of erger, waarvoor stopzetting van de behandeling nodig was
14. Screening van 12-afleidingen ECG met een meetbaar QTc-interval volgens Fridericia's correctie >450 ms
15. Aanhoudende infectie die systemische behandeling vereist
16. Onvermogen om orale medicatie te verdragen

17. Verminderde stolling zoals blijkt uit:

    • INR >1,5 keer ULN, of
    • aPTT > 1,5 keer ULN
18. Klinisch actieve bestaande gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden, zoals coeliakie of de ziekte van Crohn
19. Eerdere darmresectie zal naar verwachting de absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden
20. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische aandoeningen (bijv. ernstige leverfunctiestoornis) of huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen die het voor de patiënt onwenselijk maken om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
21. Behandeling met medicatie die voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte heeft
22. Actieve, ongecontroleerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS).
23. Bekende actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B- of C-virussen (screening niet vereist)
24. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van BGB324, met uitzondering van huidbiopten en procedures voor het inbrengen van apparaten voor centrale veneuze toegang