FOLFOXIRI + Bev + Atezo vs. FOLFOXIRI + Bev als Erstlinienbehandlung von Patienten mit nicht resezierbarem metastasiertem Darmkrebs (AtezoTRIBE)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung zu Studienverfahren
• Histologisch gesicherte Diagnose von Darmkrebs
• Anfänglich nicht resezierbarer metastasierter Darmkrebs, der zuvor nicht mit einer Chemotherapie gegen metastasierende Erkrankung behandelt wurde
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST1.1-Kriterien
• Verfügbarkeit einer Tumorprobe
• Mann oder Frau im Alter von 18-75 Jahren
• ECOG-PS < oder = 2 bei einem Alter von < 71 Jahren, ECOG-PS = 0 bei einem Alter von 71-75 Jahren
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
• Eine vorangegangene adjuvante Chemotherapie war nur erlaubt, wenn eine Fluoropyrimidin-Monotherapie durchgeführt wurde und zwischen dem Ende der adjuvanten Therapie und dem ersten Rückfall mehr als 6 Monate vergangen sind
• Neutrophile >1,5 x 109/l, Blutplättchen >100 x 109/l, Hgb >9 g/dl
• Gesamtbilirubin das 1,5-fache der oberen Normalgrenzen (UNL) der Normalwerte und ASAT (SGOT) und/oder ALAT (SGPT) < 2,5 x UNL (oder < 5 x UNL bei Lebermetastasen) alkalische Phosphatase < 2,5 x UNL (oder <5 x UNL bei Lebermetastasen)
• Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min oder Serumkreatinin 1,25 x UNL
• INR oder aPTT ≤1,5 ​​× ULN. Patienten, die therapeutische Dosen von Antikoagulanzien erhalten, sind geeignet, wenn sie 28 Tage lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien mit stabilen INR- und PTT-Werten erhalten
• Urinteststreifen von Proteinurie <2+. Bei Patienten, bei denen eine 2+ Proteinurie bei der Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollte eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt werden und es müssen ≤ 1 g Protein/24 Std. nachgewiesen werden
• Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine angemessene Verhütung anzuwenden, wie in Abschnitt 5.5 – Verhütung beschrieben, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab und innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab .

Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Baseline-Besuch einen negativen Blut-Schwangerschaftstest haben. Für diese Studie werden Frauen im gebärfähigen Alter als alle Frauen nach der Pubertät definiert, es sei denn, sie befinden sich seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten in der Postmenopause, sind chirurgisch steril oder sexuell inaktiv.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie, bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab und innerhalb von 5 Monaten eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.5 – Empfängnisverhütung beschrieben nach der letzten Atezolizumab-Dosis.

Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist

• Wille und Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Strahlentherapie an einem beliebigen Ort innerhalb von 4 Wochen vor der Studie
• Vorherige adjuvante Oxaliplatin-haltige Chemotherapie
• Vorherige Behandlung mit Bevacizumab
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten, therapeutischen Anti-CTLA4-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln
• Unbehandelte Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks oder primäre Hirntumore
• Anamnese oder Anzeichen bei körperlicher Untersuchung einer ZNS-Erkrankung, sofern keine angemessene Behandlung erfolgt
• Vorgeschichte von Hämoptysen ≥ 2 Grad NCIC-CTG-Kriterien innerhalb eines Monats vor dem Screening
• Aktive oder unbehandelte ZNS-Metastasen. Patienten mit behandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:
• Messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
• Nur supratentorielle oder zerebelläre Metastasen erlaubt (d.h. keine Metastasen in Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark)
• Keine anhaltende Notwendigkeit einer Kortikosteroidtherapie bei ZNS-Erkrankungen
• Symptomatische periphere Neuropathie > 2 Grad NCIC-CTG-Kriterien
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• Unkontrollierter Bluthochdruck und Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Klinisch signifikant (d.h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung, z. B. zerebrovaskuläre Unfälle (≤6 Monate), Myokardinfarkt (≤6 Monate), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA), schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme in die Studie.
• Aktive Infektion, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung Antibiotika erfordert.
• Jede frühere venöse Thromboembolie ≥ NCI CTCAE Grad 4.
• Vorgeschichte von Bauchfistel, GI-Perforation, intraabdominellem Abszess oder aktiver GI-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung.
• Aktuelle oder kürzlich (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) laufende Behandlung mit Antikoagulanzien zu therapeutischen Zwecken
• Chronische, tägliche Behandlung mit hochdosiertem Aspirin (>325 mg/Tag)
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder 2 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, was länger ist)
• Andere gleichzeitig bestehende maligne Erkrankungen oder maligne Erkrankungen, die innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurden, mit Ausnahme von lokalisiertem Basal- und Plattenepithelkarzinom oder Gebärmutterhalskrebs in situ
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
• Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Mangelnde körperliche Unversehrtheit des oberen Gastrointestinaltrakts, Malabsorptionssyndrom oder Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
• Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter mit einem positiven oder keinem Schwangerschaftstest zu Studienbeginn. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden. Sexuell aktive Männer und Frauen (im gebärfähigen Alter), die während der Studie und bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab und innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab nicht bereit sind, Verhütungsmittel (Barriere-Verhütungsmaßnahme oder orale Kontrazeption) zu praktizieren.
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis.

Hinweis: Eine Autoimmun-assoziierte Hypothyreose in der Vorgeschichte mit einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen kann für diese Studie in Frage kommen.

Hinweis: Kontrollierter Typ-1-Diabetes mellitus mit stabiler Insulinbehandlung kann für diese Studie in Frage kommen.

• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei Screening-CT des Brustkorbs Hinweis: Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose ) ist erlaubt
• Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV)
• Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test vor der Randomisierung) oder Hepatitis C positiver Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörpertest) sind förderfähig.

Hinweis: Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.

• Aktive Tuberkulose
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation
• Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Anforderung für systemische immunsuppressive Medikamente während der Studie. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralkortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt.

Hinweis: Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden.

• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienbehandlung
• Wenn Sie einen RANKL-Inhibitor erhalten (z. Denosumab), die nicht bereit sind, eine alternative Behandlung wie (aber nicht beschränkt auf) Bisphosphonate anzuwenden, während sie Atezolizumab erhalten.