FOLFOXIRI + Bev + Atezo vs FOLFOXIRI + Bev jako léčba první linie pacientů s neresekovatelným metastatickým kolorektálním karcinomem (AtezoTRIBE)
Randomizovaná studie fáze II FOLFOXIRI Plus Bevacizumab Plus Atezolizumab versus FOLFOXIRI Plus Bevacizumab jako léčba první linie u pacientů s neresekovatelným metastatickým kolorektálním karcinomem.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Jedná se o prospektivní, otevřenou, multicentrickou fázi II randomizovanou ve studii s poměrem 1:2, ve které pacienti původně neresekabilní a dříve neléčený mCRC dostanou indukční léčbu FOLFOXIRI plus bev až 8 cyklů s následnou udržovací léčbou 5-FU/LV plus bev do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo odmítnutí pacientem (rameno A) versus FOLFOXIRI plus bev plus atezolizumab až 8 cyklů s následnou udržovací léčbou 5-FU/LV plus bev plus atezolizumab do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo odmítnutí pacientem (rameno B ). Pokud během indukce nedojde k progresi onemocnění, doporučuje se podle uvážení ošetřujícího lékaře znovuzahájení po progresi stejné indukční léčby (až 8 cyklů) podle randomizační větve s následným udržováním do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo odmítnutí pacientem .
Třetí a následující linie léčby budou na rozhodnutí zkoušejících.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Italia
-
Pisa, Italia, Itálie, 56126
- Francesca Vannini
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Písemný informovaný souhlas se studijními postupy
- Histologicky prokázaná diagnóza kolorektálního karcinomu
- Původně neresekovatelný metastatický kolorektální karcinom, který nebyl dříve léčen chemoterapií pro metastatické onemocnění
- Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST1.1
- Dostupnost nádorového vzorku
- Muž nebo žena ve věku 18-75 let
- ECOG PS < nebo = 2 ve věku < 71 let, ECOG PS = 0 ve věku 71-75 let
- Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
- Předchozí adjuvantní chemoterapie povolena pouze v případě, že byla monoterapie fluoropyrimidinem a mezi koncem adjuvantní léčby a prvním relapsem uplynulo více než 6 měsíců
- Neutrofily >1,5 x 109/l, krevní destičky >100 x 109/l, Hgb >9 g/dl
- Celkový bilirubin 1,5násobek horních normálních limitů (UNL) normálních hodnot a ASAT (SGOT) a/nebo ALAT (SGPT) <2,5 x UNL (nebo <5 x UNL v případě jaterních metastáz) alkalická fosfatáza <2,5 x UNL (nebo <5 x UNL v případě jaterních metastáz)
- Clearance kreatininu ≥50 ml/min nebo sérový kreatinin 1,25 x UNL
- INR nebo aPTT ≤ 1,5 × ULN. Pacienti, kteří užívají terapeutické dávky antikoagulancií, jsou způsobilí, pokud jsou na stabilní dávce antikoagulancia po dobu 28 dnů se stabilními hodnotami INR a PTT
- Měrka moči pro proteinurii <2+. Pacienti, u kterých byla na začátku analýzy moči pomocí proužku zjištěna proteinurie 2+, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤1 g bílkovin/24 hodin
- Muži s partnerkami ve fertilním věku musí být ochotni používat vhodnou antikoncepci, jak je uvedeno v části 5.5 – Antikoncepce, počínaje první dávkou studijní terapie po dobu 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu a do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu .
Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt
- Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupní návštěvě negativní krevní těhotenský test. Pro tuto studii jsou ženy ve fertilním věku definovány jako všechny ženy po pubertě, pokud nejsou postmenopauzální po dobu alespoň 12 nepřetržitých měsíců, nejsou chirurgicky sterilní nebo sexuálně neaktivní.
- Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.5 – Antikoncepce, v průběhu studie počínaje první dávkou studijní terapie po dobu 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu a do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt
• Vůle a schopnost dodržovat protokol
Kritéria vyloučení:
- Radioterapie na jakékoli místo během 4 týdnů před studií
- Předchozí adjuvantní chemoterapie obsahující oxaliplatinu
- Předchozí léčba bevacizumabem
- Předchozí léčba agonisty CD137, anti-CTLA4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo látkami cílícími na dráhu
- Neléčené mozkové metastázy nebo komprese míchy nebo primární mozkové nádory
- Anamnéza nebo důkaz při fyzikálním vyšetření onemocnění CNS, pokud není adekvátně léčeno
- Historie hemoptýzy ≥2 stupeň NCIC-CTG kritérií během jednoho měsíce před screeningem
- Aktivní nebo neléčené metastázy do CNS. Pacienti s anamnézou léčených asymptomatických metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:
- Měřitelné onemocnění mimo CNS
- Jsou povoleny pouze supratentoriální nebo cerebelární metastázy (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu mostu, dřeně nebo míchy)
- Kortikosteroidní terapie u onemocnění CNS není potřeba
- Symptomatická periferní neuropatie > 2 stupně NCIC-CTG kritérií
- Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
- Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie
- Nekontrolovaná hypertenze a předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
- Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, například cerebrovaskulární příhody (≤6 měsíců), infarkt myokardu (≤6 měsíců), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání II. nebo vyššího stupně New York Heart Association (NYHA), závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu
- Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná arteriální trombóza) do 6 měsíců od zařazení do studie.
- Aktivní infekce vyžadující antibiotika v době zahájení studijní léčby.
- Jakýkoli předchozí žilní tromboembolismus ≥ NCI CTCAE stupeň 4.
- Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace, intraabdominálního abscesu nebo aktivního gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před první léčbou ve studii.
- Současná nebo nedávná (do 10 dnů před zahájením studie) probíhající léčba antikoagulancii pro terapeutické účely
- Chronická denní léčba vysokými dávkami aspirinu (>325 mg/den)
- Léčba jakýmkoliv hodnoceným lékem během 30 dnů před zařazením nebo 2 poločasy zkoušeného činidla (podle toho, co je delší)
- Jiné souběžně existující malignity nebo malignity diagnostikované během posledních 5 let s výjimkou lokalizovaného bazaliomu a spinocelulárního karcinomu nebo karcinomu děložního čípku in situ
- Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studie nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
- Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění zařízení pro cévní vstup, do 7 dnů před zahájením studijní léčby
- Nedostatek fyzické integrity horního gastrointestinálního traktu, malabsorpční syndrom nebo neschopnost užívat perorální léky
- Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku s pozitivním nebo žádným těhotenským testem na začátku. Postmenopauzální ženy musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět. Sexuálně aktivní muži a ženy (ve fertilním věku) neochotní používat antikoncepci (bariérové antikoncepční opatření nebo perorální antikoncepci) během studie a do 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu a do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
- Autoimunitní onemocnění v anamnéze včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, vaskulitida, roztroušená skleróza nebo glomerulonefritida.
Poznámka: Pro tuto studii může být vhodná anamnéza hypotyreózy související s autoimunitním onemocněním při stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
Poznámka: Pro tuto studii může být vhodný kontrolovaný diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.
- Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku Poznámka: Anamnéza radiační pneumonitidy v radiační oblasti (fibróza ) je povoleno
- Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV)
- Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] před randomizací) nebo hepatitida C Poznámka: Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo s vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivní test na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] protilátka).
Poznámka: Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
- Aktivní tuberkulóza
- Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů
- Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně mimo jiné prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorového nekrotizujícího faktoru [TNF]) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo požadavku pro systémové imunosupresivní léky během studie. Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) je povoleno.
Poznámka: Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost).
- Známá přecitlivělost nebo alergie na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu
- Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována
- Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před zahájením studijní léčby
- Pokud užíváte inhibitor RANKL (např. denosumab), neochotný přijmout alternativní léčbu, jako jsou (ale nejen) bisfosfonáty, zatímco dostává atezolizumab.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: FOLFOXIRI + Bevacizumab
(opakuje se každé 2 týdny po maximálně 8 cyklů) Bevacizumab 5 mg/kg iv po dobu 30 minut 1. den, následovaný Irinotecanem 165 mg/m2 iv po dobu 60 minut 1. den, následovaný oxaliplatinou 85 mg/m iv po 2. hodin den 1, ve dvou směrech s L-Leukovorinem 200 mg/m2 iv po dobu 2 hodin den 1, následovanou 5-fluorouracilem 3200 mg/m2 48hodinovou kontinuální infuzí, počínaje dnem 1 (opakovat každé 2 týdny pro maximálně 8 cyklů) Pokud během FOLFOXIRI plus bev nedojde k progresi, budou pacienti dostávat udržovací 5-FU/LV plus bev ve stejné dávce jako v posledním cyklu indukční léčby. 5-FU/LV plus bev se bude opakovat jednou za dva týdny až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo odmítnutí pacientem. Pokračování bev až do progrese onemocnění se doporučuje také v případě, že je 5-FU přerušena z důvodu nežádoucích účinků, odmítnutí pacienta nebo volby zkoušejícího. |
85 mg/m2 iv během 2 hodin denně 1
5 mg/kg iv během 30 minut den 1
165 mg/m2 iv po dobu 60 minut den 1
200 mg/m2 iv během 2 hodin denně 1
3200 mg/m2 48h-kontinuální infuze
|
|
Experimentální: FOLFOXIRI + bevacizumab + atezolizumab
Atezolizumab 840 mg iv během 30 minut (60 minut při první infuzi) 1. den následovaný Bevacizumabem 5 mg/kg iv během 30 minut 1. den, následovaný Irinotekanem 165 mg/m2 iv během 60 minut 1. den, následovaný oxaliplatinou 85 mg /m2 iv po dobu 2 hodin 1. den, ve dvou směrech s L-Leukovorinem 200 mg/m 2 iv během 2 hodin 1. den, následovaný 5-fluorouracilem 3 200 mg/m2 48h kontinuální infuzí, počínaje 1. dnem (bude opakovat každé 2 týdny po maximálně 8 cyklů) Pokud během FOLFOXIRI plus bev plus atezolizumab nedojde k progresi, budou pacienti dostávat udržovací 5-FU/LV plus bev plus atezolizumab ve stejné dávce jako v posledním cyklu indukční léčby. 5-FU/LV plus bev plus atezolizumab se bude opakovat jednou za dva týdny až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo odmítnutí pacientem. Pokračování podávání bev a atezolizumabu až do progrese onemocnění se doporučuje také v případě, že je 5-FU přerušena z důvodu nežádoucích účinků, odmítnutí pacienta nebo volby zkoušejícího. |
85 mg/m2 iv během 2 hodin denně 1
5 mg/kg iv během 30 minut den 1
165 mg/m2 iv po dobu 60 minut den 1
200 mg/m2 iv během 2 hodin denně 1
3200 mg/m2 48h-kontinuální infuze
840 mg iv po dobu 30 minut (60 minut při první infuzi) 1. den
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: 16 měsíců
|
Přežití bez progrese je definováno jako doba od randomizace do první dokumentace objektivní progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve.
|
16 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celková míra toxicity
Časové okno: 24 měsíců
|
Celková míra toxicity je definována jako procento pacientů ve vztahu k celkovému počtu zařazených subjektů, u kterých se během indukční a udržovací fáze léčby vyskytla jakákoli nežádoucí příhoda podle Common Toxicity Criteria National Cancer Institute (verze 4.0).
|
24 měsíců
|
|
Míra toxicity
Časové okno: 24 měsíců
|
Míra toxicity je definována jako procento pacientů ve vztahu k celkovému počtu zařazených subjektů, u kterých se během indukční a udržovací fáze objevila specifická nežádoucí příhoda stupně 3/4 podle Common Toxicity Criteria National Cancer Institute (verze 4.0). léčba.
|
24 měsíců
|
|
Míra objektivních odpovědí podle kritérií RECIST verze 1.1 (ORR)
Časové okno: 16 měsíců
|
Míra objektivní odpovědi (ORR) je definována jako procento pacientů v poměru k celkovému počtu zařazených subjektů, kteří dosáhli kompletní (CR) nebo částečné (PR) odpovědi podle kritérií RECIST 1.1 během indukční a udržovací fáze léčby. .
Stanovení klinické odpovědi bude založeno na měření hlášených výzkumníkem.
Odpovědi budou vyhodnocovány každých 8 týdnů.
|
16 měsíců
|
|
Míra objektivní odpovědi související s imunitou podle modifikovaných kritérií RECIST (irORR)
Časové okno: 16 měsíců
|
Imuno-related Objective Response Rate (irORR) je definováno jako procento pacientů v poměru k celkovému počtu zařazených subjektů, kteří dosáhli kompletní (CR) nebo částečné (PR) odpovědi podle imunitně modifikovaných kritérií RECIST během indukce a udržovací fáze léčby.
Stanovení klinické odpovědi bude založeno na měření hlášených výzkumníkem.
Odpovědi budou vyhodnocovány každých 8 týdnů.
|
16 měsíců
|
|
Míra včasné objektivní odpovědi (EOR)
Časové okno: 16 měsíců
|
Early Objective Response Rate (EOR) je definováno jako procento pacientů vzhledem k celkovému počtu zařazených subjektů, kteří dosáhli ≥ 20% snížení součtu průměrů cílových lézí podle RECIST v 8. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou.
|
16 měsíců
|
|
Hloubka odezvy (DoR)
Časové okno: 16 měsíců
|
Hloubka odpovědi (DoR) je definována jako relativní změna součtu nejdelších průměrů cílových lézí RECIST v nejnižším bodě, při absenci nových lézí nebo progresi necílových lézí ve srovnání s výchozí hodnotou.
|
16 měsíců
|
|
R0 Rychlost resekce
Časové okno: 16 měsíců
|
Míra resekce R0 je definována jako procento pacientů, vzhledem k celkovému počtu zařazených subjektů, podstupujících sekundární R0 resekci metastáz.
Sekundární operace R0 je definována jako mikroskopicky bezokrajové úplné chirurgické odstranění všech reziduálních onemocnění, prováděné během léčby nebo po jejím ukončení, umožněné zmenšením tumoru a/nebo vymizením jedné nebo více lézí.
|
16 měsíců
|
|
Progression Free Survival 2 (PFS2)
Časové okno: 18 měsíců
|
Přežití bez progrese 2 (PFS2) je definováno jako začínající randomizací a končící první z následujících událostí: a) smrt; b) progrese onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 u jakékoli léčby podané po 1. progresi. U pacientů, kteří nedostanou žádnou léčbu do 3 měsíců po 1. progresi, se PFS2 bude rovnat PFS. Pravidla cenzury pro PFS2 budou: ukončení studia bez PD, ztráta při sledování. Kurativní operace pro metastázy nebude mít za následek cenzuru PFS2. PFS2 bude analyzován jak v populaci se záměrem léčit (podle toho, která léčba 2. linie bude přijata), tak v populaci podle protokolu. |
18 měsíců
|
|
2. PFS
Časové okno: 18 měsíců
|
Přežití bez progrese (2nd-Progression free survival, 2nd-PFS) je definováno jako doba od začátku léčby druhé linie do dokumentace objektivní progrese onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve.
2. PFS bude cenzurováno k datu posledního hodnotitelného hodnocení nádoru ve studii dokumentující nepřítomnost progresivního onemocnění u pacientů, kteří jsou naživu, ve studii a ve 2. progresi v době analýzy.
2. PFS bude analyzována jak v populaci se záměrem léčit (podle toho, která léčba 2. linie bude přijata), tak v populaci podle protokolu.
|
18 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Antoniotti C, Rossini D, Pietrantonio F, Catteau A, Salvatore L, Lonardi S, Boquet I, Tamberi S, Marmorino F, Moretto R, Ambrosini M, Tamburini E, Tortora G, Passardi A, Bergamo F, Kassambara A, Sbarrato T, Morano F, Ritorto G, Borelli B, Boccaccino A, Conca V, Giordano M, Ugolini C, Fieschi J, Papadopulos A, Massoue C, Aprile G, Antonuzzo L, Gelsomino F, Martinelli E, Pella N, Masi G, Fontanini G, Boni L, Galon J, Cremolini C; GONO Foundation Investigators. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (AtezoTRIBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):876-887. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00274-1. Epub 2022 May 27.
- Antoniotti C, Borelli B, Rossini D, Pietrantonio F, Morano F, Salvatore L, Lonardi S, Marmorino F, Tamberi S, Corallo S, Tortora G, Bergamo F, Brunella DS, Boccaccino A, Grassi E, Racca P, Tamburini E, Aprile G, Moretto R, Boni L, Falcone A, Cremolini C. AtezoTRIBE: a randomised phase II study of FOLFOXIRI plus bevacizumab alone or in combination with atezolizumab as initial therapy for patients with unresectable metastatic colorectal cancer. BMC Cancer. 2020 Jul 22;20(1):683. doi: 10.1186/s12885-020-07169-6.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- Novotvary
- Novotvary podle místa
- Gastrointestinální novotvary
- Novotvary trávicího systému
- Gastrointestinální onemocnění
- Onemocnění tlustého střeva
- Střevní nemoci
- Střevní novotvary
- Rektální onemocnění
- Kolorektální novotvary
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Inhibitory enzymů
- Antimetabolity, Antineoplastika
- Antimetabolity
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Ochranné prostředky
- Inhibitory topoizomerázy
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Inhibitory angiogeneze
- Činidla modulující angiogenezi
- Růstové látky
- Inhibitory růstu
- Mikroživiny
- Vitamíny
- Inhibitory imunitního kontrolního bodu
- Inhibitory topoizomerázy I
- Protijedy
- Vitamín B komplex
- Fluorouracil
- Oxaliplatina
- Bevacizumab
- Leukovorin
- Irinotekan
- Levoleukovorin
- Atezolizumab
Další identifikační čísla studie
- 2017-000977-35
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .