FOLFOXIRI + Bev + Atezo против FOLFOXIRI + Bev в качестве терапии первой линии у пациентов с нерезектабельным метастатическим колоректальным раком (AtezoTRIBE)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие на процедуры исследования
• Гистологически подтвержденный диагноз колоректального рака
• Первоначально нерезектабельный метастатический колоректальный рак, ранее не леченный химиотерапией по поводу метастатического заболевания.
• По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST1.1
• Наличие образца опухоли
• Мужчина или женщина от 18 до 75 лет
• ECOG PS < или = 2, если возраст < 71 года, ECOG PS = 0, если возраст 71-75 лет
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
• Предыдущая адъювантная химиотерапия разрешена только в случае монотерапии фторпиримидином и если между окончанием адъювантной терапии и первым рецидивом прошло более 6 месяцев.
• Нейтрофилы >1,5 x 109/л, тромбоциты >100 x 109/л, Hgb >9 г/дл
• Общий билирубин в 1,5 раза превышает верхние пределы нормы (ВНЛ) нормальных значений и ASAT (SGOT) и/или ALAT (SGPT) <2,5 x UNL (или <5 x UNL в случае метастазов в печень) щелочная фосфатаза <2,5 x UNL (или <5 x UNL в случае метастазов в печень)
• Клиренс креатинина ≥50 мл/мин или креатинин сыворотки 1,25 x UNL
• МНО или АЧТВ ≤1,5 ​​× ВГН. Пациенты, получающие терапевтические дозы антикоагулянтов, имеют право на участие, если они получают стабильную дозу антикоагулянта в течение 28 дней со стабильными значениями МНО и АЧТВ.
• Анализ мочи на протеинурию <2+. У пациентов с протеинурией 2+ при анализе мочи с полосками на исходном уровне необходимо собрать мочу в течение 24 часов, при этом уровень белка должен быть ≤1 г/24 часа.
• Субъекты мужского пола с партнершами женского пола, способными к деторождению, должны быть готовы использовать адекватные средства контрацепции, как указано в разделе 5.5 «Контрацепция», начиная с первой дозы исследуемой терапии, через 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба. .

Примечание. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для субъекта.

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность при исходном посещении. В этом испытании женщины детородного возраста определяются как все женщины после полового созревания, за исключением случаев, когда они находятся в постменопаузе в течение не менее 12 месяцев подряд, хирургически бесплодны или сексуально неактивны.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в Разделе 5.5 «Контрацепция», в течение всего курса исследования, начиная с первой дозы исследуемой терапии, через 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба и в течение 5 месяцев. после последней дозы атезолизумаба.

Примечание. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для субъекта.

• Желание и способность соблюдать протокол

Критерий исключения:

• Лучевая терапия на любой участок в течение 4 недель до исследования
• Предыдущая адъювантная химиотерапия, содержащая оксалиплатин
• Предшествующее лечение бевацизумабом
• Предшествующее лечение агонистами CD137, анти-CTLA4, анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами или агентами, воздействующими на пути
• Нелеченые метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга или первичные опухоли головного мозга
• Анамнез или доказательства при физикальном обследовании заболевания ЦНС, если не проводится адекватное лечение.
• Кровохарканье в анамнезе ≥2 степени по критериям NCIC-CTG в течение одного месяца до скрининга
• Активные или нелеченые метастазы в ЦНС. Пациенты с леченными бессимптомными метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:
• Поддающееся измерению заболевание за пределами ЦНС
• Допускаются только супратенториальные или мозжечковые метастазы (т. нет метастазов в средний мозг, мост, продолговатый или спинной мозг)
• Нет постоянной потребности в терапии кортикостероидами при заболеваниях ЦНС
• Симптоматическая периферическая невропатия > 2 степени по критериям NCIC-CTG
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
• Неконтролируемая артериальная гипертензия и гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Клинически значимое (т. активное) сердечно-сосудистое заболевание, например, нарушения мозгового кровообращения (≤6 месяцев), инфаркт миокарда (≤6 месяцев), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризму аорты, требующую хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев после включения в исследование.
• Активная инфекция, требующая антибиотиков на момент начала исследуемого лечения.
• Любая предшествующая венозная тромбоэмболия ≥ NCI CTCAE Grade 4.
• Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшного абсцесса или активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до первого исследуемого лечения.
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения) продолжающееся лечение антикоагулянтами в терапевтических целях
• Хроническое, ежедневное лечение высокими дозами аспирина (>325 мг/день)
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 30 дней до включения в исследование или 2 периода полувыведения исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше)
• Другие сопутствующие злокачественные новообразования или злокачественные новообразования, диагностированные в течение последних 5 лет, за исключением локализованной базально-клеточной и плоскоклеточной карциномы или рака шейки матки in situ.
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала лечения в рамках исследования или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
• Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Отсутствие физической целостности верхних отделов желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции или неспособность принимать пероральные препараты
• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность или без него на исходном уровне. Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться неспособными к деторождению. Сексуально активные мужчины и женщины (детородного возраста), не желающие использовать средства контрацепции (барьерные средства контрацепции или оральные контрацептивы) во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы бевацизумаба и в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба.
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит. или гломерулонефрит.

Примечание: история аутоиммунного гипотиреоза на стабильной дозе заместительного гормона щитовидной железы может иметь право на участие в этом исследовании.

Примечание. Контролируемый сахарный диабет 1 типа при стабильном режиме инсулинотерапии может подходить для участия в этом исследовании.

• История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), медикаментозного пневмонита, организующейся пневмонии (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки ) разрешено
• Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Активный гепатит В (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] до рандомизации) или гепатит С. положительный тест на антитела к коровому антигену гепатита В [анти-HBc] антитела) имеют право.

Примечание. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.

• Активный туберкулез
• Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов
• Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или необходимости для системных иммунодепрессантов во время исследования. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона).

Примечание. В исследование могут быть включены пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократно дексаметазон от тошноты).

• Известная гиперчувствительность или аллергия на клеточные продукты яичников китайского хомячка или любой компонент препарата атезолизумаба.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемого лечения.
• При приеме ингибитора RANKL (например, деносумаб), не желающие принимать альтернативное лечение, такое как (но не ограничиваясь) бисфосфонаты, получая атезолизумаб.