Eine Studie zur Bewertung von MIV-818 bei Patienten mit Manifestationen von Leberkrebs

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben und ist bereit und in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.
3. Muss eine messbare Krankheit basierend auf RECIST v1.1 haben, wie vom Studienteam des Standorts bestimmt. Muss mindestens 1 Zielläsion in der Leber haben. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
4. Muss einen Child-Pugh A-Status für Phase 1a und einen Child-Pugh A- oder B-Status für Phase 1b und 2a haben. Es liegt im Ermessen des SRC, sich für Phase 1b und 2a auf den Child-Pugh-A-Status zu beschränken.
5. Muss beim Screening einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben.
6. Muss nach Meinung des Prüfarztes eine Lebenserwartung von > 12 Wochen haben.
7. Muss ALT und AST ≤ 5,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening haben.
8. Muss beim Screening Gesamtbilirubin (TBil) ≤ 3,0 mg / dl haben.

9. Muss über eine ausreichende Nierenfunktion mit geschätzter Kreatinin-Clearance verfügen

   ≥ 60 ml/min (basierend auf der Formel von Cockcroft und Gault oder ähnlich) beim Screening

10. Muss beim Screening Thrombozyten ≥ 75.000 / ml haben.
11. Muss beim Screening ein International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,7 haben. Frau nach der Menopause ODER Frau im gebärfähigen Alter (postmenarchal), die sich bereit erklärt, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (d. h. eine Methode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % [z. B. Sterilisation, Hormonimplantate, Hormoninjektionen, Intrauterinpessar). , oder vasektomierter Partner oder kombinierte Antibabypillen]) vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis von MIV-818.

ODER Mann, der sich bereit erklärt, Kondome vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis von MIV-818 zu verwenden.

ODER Mann mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter (WOCBP), die eine hochwirksame Verhütungsmethode wie oben beschrieben anwendet.

13. WOCBP muss einen negativen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufweisen.

Phase 1a und 1b spezifische Einschlusskriterien:

14. Muss Fortschritte gemacht haben oder eine Standardtherapie nicht vertragen mit:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes HCC, einschließlich fibrolamellärem HCC; Patienten mit HCC, die ihre Diagnose gemäß der vereinbarten internationalen radiologischen Richtlinie erhalten haben, sind nach Vereinbarung zwischen dem Prüfer und dem medizinischen Monitor ebenfalls zulässig, oder
2. Histologisch oder zytologisch bestätigter iCCA, oder
3. Lebermetastasen von soliden Dickdarm-, Rektal- oder Magentumoren mit begrenzter extrahepatischer Tumorlast (alle extrahepatischen Metastasen sollten auf 1 andere Stelle und maximal 1 Zielläsion außerhalb der Leber begrenzt werden).

Phase-1b-Monotherapie-spezifisches Einschlusskriterium:

15. Muss haben:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes HCC, einschließlich fibrolamellärem HCC; Patienten mit HCC, die ihre Diagnose gemäß der vereinbarten internationalen radiologischen Richtlinie erhalten haben, sind nach Vereinbarung zwischen dem Prüfer und dem medizinischen Monitor ebenfalls zulässig, oder
2. Histologisch oder zytologisch bestätigter iCCA, oder

3. Lebermetastasen von soliden Tumoren mit begrenzter extrahepatischer Tumorlast (d. h. keine Hirn- oder Knochenmetastasen), alle extrahepatischen Metastasen sollten auf 1 andere Stelle und maximal 1 Zielläsion außerhalb der Leber begrenzt werden).

   Kombinationstherapie-spezifisches Einschlusskriterium:

   16. Muss ein histologisch oder zytologisch bestätigtes HCC haben, das als fortgeschritten oder inoperabel gilt, d. h. weder für eine Operation, Radiofrequenzablation (RFA) noch für lokoregionale Therapien geeignet ist (Patienten mit HCC, die ihre Diagnose gemäß der vereinbarten internationalen radiologischen Leitlinie erhalten haben, sind ebenfalls nach Vereinbarung zwischen Prüfarzt und medizinischem Monitor zulässig). Patienten mit fibrolamellärem HCC oder einem gemischten HCC und iCCA werden ausgeschlossen.

   17. Muss unter 1 oder 2 Linien der Standardtherapie für HCC Fortschritte gemacht haben oder diese nicht vertragen (siehe auch Ausschlusskriterium Nr. 20) und sind jetzt Kandidaten für eine Behandlung mit Lenvatinib oder Pembrolizumab.

   Ausschlusskriterien:

   1. Tumorvolumen von mehr als 50 % der Leber.
   2. Vorgeschichte früherer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von Basalzellkarzinom oder Karzinom in situ in einem soliden Organ.
   3. Bekannte ZNS- oder Hirnmetastasen, sofern nicht zuvor behandelt und seit 3 ​​Monaten stabil.
   4. Anhaltende signifikante andere Krankheit als die Zielkrankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit der Patienten, diese Studie abzuschließen, beeinträchtigt.
   5. Vorgeschichte einer soliden Organtransplantation oder Knochenmarktransplantation.
   6. Erhalten einer immunsuppressiven Therapie, einschließlich oraler Kortikosteroide.
   7. Aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) und Patienten mit aktiver Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-RNA wird [qualitativ] nachgewiesen).
   8. Positive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
   9. Schlecht kontrollierter Aszites und/oder Notwendigkeit einer therapeutischen Parazentese häufiger als einmal alle 3 Monate.
   10. Symptomatische Enzephalopathie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und/oder Bedarf an Medikamenten gegen Enzephalopathie.
   11. Ösophagusvarizenblutung innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening.
   12. Erhalten einer vorherigen Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von MIV-818.
   13. Erhalt eines anderen Prüfmittels innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening
   14. Eingeschrieben in eine andere klinische Studie mit einem Prüfpräparat.
   15. Vorhandensein von Resttoxizitäten von CTCAE-Grad > 1 nach vorheriger Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Behandlung mit MIV-818, mit Ausnahme von Alopezie.
   16. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MIV-818 zurückzuführen sind.
   17. HCC vom diffusen infiltrativen Typ.

   18. Einnahme von Arzneimitteln, die weitgehend durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben. Arzneimittel, die extensiv durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, müssen 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis von MIV-818 abgesetzt werden.

       Kombinationstherapiespezifische Ausschlusskriterien:

       Patienten werden von Kombinationstherapie-Teilen dieser Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

   19. Patienten mit der Diagnose eines fibrolamellären HCC.
   20. > 2 Therapielinien zur Behandlung von fortgeschrittenem HCC erhalten.
   21. Systolischer Blutdruck (BD) ≥160 mmHg oder diastolischer BD ≥100 mmHg trotz optimaler blutdrucksenkender Therapie und ohne Änderung der blutdrucksenkenden Mittel innerhalb der letzten 1 Woche vor dem Screening.
   22. Frauen, die stillen.
   23. Blutgerinnungsstörungen oder Einnahme von gerinnungshemmenden Medikamenten.
   24. Jede interventionelle Behandlung von Ösophagusvarizen, die innerhalb von 28 Tagen nach Studienbehandlung erforderlich ist.
   25. Hepatische Enzephalopathie in den letzten 6 Monaten.
   26. Das QTc-Intervall beträgt beim Screening mehr als 480 Millisekunden.
   27. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.

   28. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.

       Ausschlusskriterien, die nur für die Pembrolizumab-Kohorte gelten:

   29. Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie.
   30. Vorliegen einer bekannten aktiven Tuberkulose (TB; Bacillus tuberculosis).
   31. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

   32. Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis oder Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.

       Ausschlusskriterium gilt nur für Lenvatinib-Kohorte:

   33. Proteinurie > 1 g / 24 Stunden. Patienten mit > 1+ Proteinurie beim Test mit Teststreifen benötigen eine 24-Stunden-Urinproteinmessung, um eine Proteinurie > 1 g / 24 Stunden auszuschließen.