Um estudo para avaliar o MIV-818 em pacientes com manifestações de câncer de fígado

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
2. Capaz de entender e assinar voluntariamente um consentimento informado por escrito e está disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo.
3. Deve ter doença mensurável com base em RECIST v1.1 conforme determinado pela equipe de estudo do local. Deve ter pelo menos 1 lesão-alvo no fígado. As lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
4. Deve ter um status Child-Pugh A para a Fase 1a e um status Child-Pugh A ou B para as Fases 1b e 2a. SRC discrição para restringir o status Child-Pugh A para a Fase 1b e 2a.
5. Deve ter um status de desempenho ECOG de 0 ou 1 na triagem.
6. Deve ter expectativa de vida > 12 semanas na opinião do investigador.
7. Deve ter ALT e AST ≤ 5,0 × limite superior do normal (ULN) na triagem.
8. Deve ter bilirrubina total (TBil) ≤ 3,0 mg/dL na Triagem.

9. Deve ter função renal adequada com depuração de creatinina estimada

   ≥ 60 mL/min (com base na fórmula de Cockcroft e Gault ou similar) na triagem

10. Deve ter plaquetas ≥ 75.000/mL na triagem.
11. Deve ter Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,7 na Triagem. Mulher na pós-menopausa OU Mulher em idade fértil (pós-menarca) que concorda em usar um método contraceptivo altamente eficiente (ou seja, um método com menos de 1% de taxa de falha [por exemplo, esterilização, implantes hormonais, injeções hormonais, dispositivos intrauterinos , ou parceiro vasectomizado ou pílulas anticoncepcionais combinadas]) da Triagem até 90 dias após a dose final de MIV-818.

OU Homem que concorda em usar preservativos desde a Triagem até 90 dias após a dose final de MIV-818.

OU Homem com uma parceira com potencial para engravidar (WOCBP) que está usando um método contraceptivo altamente eficiente, conforme descrito acima.

13. WOCBP deve ter um teste de gravidez negativo no soro na Triagem e teste de gravidez negativo (soro ou urina) dentro de 72 h antes da primeira dose do medicamento do estudo.

Critérios de inclusão específicos das Fases 1a e 1b:

14. Deve ter progredido ou é intolerante à terapia padrão com:

1. CHC confirmado histológica ou citologicamente, incluindo CHC fibrolamelar; pacientes com CHC que receberam seu diagnóstico de acordo com a diretriz radiológica internacional acordada também são admissíveis mediante acordo entre o investigador e o monitor médico, ou
2. iCCA confirmado histologicamente ou citologicamente, ou
3. Metástases hepáticas de tumores sólidos do cólon, retal ou gástrico com carga tumoral extra-hepática limitada (quaisquer metástases extra-hepáticas devem ser limitadas a 1 outro local e no máximo 1 lesão-alvo fora do fígado).

Critério de inclusão específico da monoterapia da Fase 1b:

15. Deve ter:

1. CHC confirmado histológica ou citologicamente, incluindo CHC fibrolamelar; pacientes com CHC que receberam seu diagnóstico de acordo com a diretriz radiológica internacional acordada também são admissíveis mediante acordo entre o investigador e o monitor médico, ou
2. iCCA confirmado histologicamente ou citologicamente, ou

3. Metástases hepáticas de tumores sólidos, com carga tumoral extra-hepática limitada (i.e. sem metástases cerebrais ou ósseas), quaisquer metástases extra-hepáticas devem ser limitadas a 1 outro local e no máximo 1 lesão-alvo fora do fígado).

   Critério de inclusão específico para terapia de combinação:

   16. Deve ter HCC confirmado histológica ou citologicamente que é considerado avançado ou irressecável, ou seja, não adequado para cirurgia, ablação por radiofrequência (RFA) ou terapias loco-regionais (pacientes com HCC que receberam seu diagnóstico de acordo com a diretriz radiológica internacional acordada também são admissível mediante acordo entre o investigador e o monitor médico). Pacientes com CHC fibrolamelar ou CHC misto e iCCA serão excluídos.

   17. Deve ter progredido ou ser intolerante a 1 ou 2 linhas de terapia padrão para HCC (ver também critério de exclusão nº 20) e agora são candidatos ao tratamento com lenvatinibe ou pembrolizumabe.

   Critério de exclusão:

   1. Volume tumoral superior a 50% do fígado.
   2. História de malignidade anterior nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou carcinoma in situ em órgão sólido.
   3. SNC conhecido ou metástases cerebrais, a menos que previamente tratadas e estáveis ​​por 3 meses.
   4. Doença significativa contínua diferente da doença-alvo, conforme julgado pelo investigador, compromete a capacidade dos pacientes de concluir este estudo.
   5. Histórico de transplante de órgão sólido ou transplante de medula óssea.
   6. Recebendo terapia imunossupressora, incluindo corticosteroides orais.
   7. Hepatite B ativa (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) e pacientes com hepatite C ativa (por exemplo, RNA da hepatite C é [qualitativo] detectado).
   8. Infecção positiva pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
   9. Ascite mal controlada e/ou necessidade de paracentese terapêutica mais frequentemente do que uma vez a cada 3 meses.
   10. Encefalopatia sintomática dentro de 3 meses antes da triagem e/ou necessidade de medicação para encefalopatia.
   11. Sangramento de varizes esofágicas dentro de 2 semanas antes da triagem.
   12. Receber terapia anticancerígena anterior dentro de 4 semanas antes da primeira dose de MIV-818.
   13. Receber qualquer outro agente de investigação dentro de 4 semanas antes da Triagem
   14. Inscrito em outro estudo clínico com um medicamento experimental.
   15. Presença de toxicidades residuais de Grau CTCAE > 1 após terapia anticancerígena anterior dentro de 2 semanas do primeiro tratamento com MIV-818, exceto para alopecia.
   16. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao MIV-818.
   17. CHC do tipo infiltrativo difuso.

   18. Recebendo drogas que são extensamente metabolizadas pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 que têm um índice terapêutico estreito. Drogas que são extensivamente metabolizadas pelo CYP3A4 que têm um índice terapêutico estreito devem ser descontinuadas 5 meias-vidas antes da primeira dose de MIV-818.

       Critérios de exclusão específicos da terapia de combinação:

       Os pacientes são excluídos das partes de terapia combinada deste estudo se algum dos seguintes critérios for atendido:

   19. Pacientes com diagnóstico de CHC fibrolamelar.
   20. Recebeu >2 linhas de terapia para o tratamento de HCC avançado.
   21. Pressão arterial sistólica (PA) ≥160 mmHg ou PA diastólica ≥100 mmHg apesar da terapia anti-hipertensiva ideal e sem alteração nos agentes anti-hipertensivos na última 1 semana antes da triagem.
   22. Mulheres que estão amamentando.
   23. Distúrbios hemorrágicos ou uso de medicamentos anticoagulantes.
   24. Qualquer tratamento intervencionista para varizes esofágicas necessário dentro de 28 dias após o tratamento do estudo.
   25. Encefalopatia hepática nos últimos 6 meses.
   26. O intervalo QTc é superior a 480 milissegundos na triagem.
   27. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

   28. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

       Critérios de exclusão aplicáveis ​​apenas à coorte de pembrolizumabe:

   29. Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do início planejado da terapia do estudo.
   30. Presença de tuberculose ativa conhecida (TB; Bacillus tuberculosis).
   31. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

   32. História conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa ou história de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides ou pneumonite atual.

       Critério de exclusão aplicável apenas à coorte de lenvatinibe:

   33. Proteinúria > 1g / 24 horas. Pacientes com proteinúria > 1+ no teste de fita reagente precisarão de uma proteína na urina de 24 horas medida para excluir proteinúria > 1g / 24 horas.