Badanie oceniające MIV-818 u pacjentów z objawami raka wątroby

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
2. Jest w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemną świadomą zgodę oraz jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu.
3. Musi mieć mierzalną chorobę na podstawie RECIST v1.1, zgodnie z ustaleniami zespołu badawczego ośrodka. Musi mieć co najmniej 1 zmianę docelową w wątrobie. Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
4. Musi mieć status Child-Pugh A dla fazy 1a oraz status Child-Pugh A lub B dla fazy 1b i 2a. Według uznania SRC ograniczenie do statusu Child-Pugh A dla fazy 1b i 2a.
5. Musi mieć status wydajności ECOG równy 0 lub 1 podczas badania przesiewowego.
6. W opinii badacza oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
7. Musi mieć ALT i AST ≤ 5,0 × górna granica normy (GGN) podczas badania przesiewowego.
8. Musi mieć bilirubinę całkowitą (TBil) ≤ 3,0 mg/dl podczas badania przesiewowego.

9. Musi mieć odpowiednią czynność nerek z szacowanym klirensem kreatyniny

   ≥ 60 ml/min (na podstawie wzoru Cockcrofta i Gaulta lub podobnego) podczas badania przesiewowego

10. Musi mieć płytki krwi ≥ 75 000/ml podczas badania przesiewowego.
11. Musi mieć międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,7 podczas badania przesiewowego. Kobieta po menopauzie LUB Kobieta w wieku rozrodczym (po menarchacji), która zgadza się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. lub partner po wazektomii lub złożone tabletki antykoncepcyjne]) od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce MIV-818.

LUB Mężczyzna, który zgodzi się na używanie prezerwatyw od Badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce MIV-818.

LUB Mężczyzna z partnerką w wieku rozrodczym (WOCBP), która stosuje wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jak opisano powyżej.

13. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Kryteria włączenia specyficzne dla fazy 1a i 1b:

14. Muszą mieć progresję lub nie tolerują standardowej terapii z:

1. HCC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, w tym HCC włóknisto-płytkowy; pacjenci z HCC, u których zdiagnozowano zgodnie z uzgodnionymi międzynarodowymi wytycznymi radiologicznymi, są również dopuszczani za zgodą badacza i monitora medycznego, lub
2. histologicznie lub cytologicznie potwierdzone iCCA, lub
3. Przerzuty do wątroby z guzów litych okrężnicy, odbytnicy lub żołądka z ograniczoną masą guza pozawątrobowego (wszelkie przerzuty pozawątrobowe powinny być ograniczone do 1 innego miejsca i maksymalnie 1 zmiany docelowej poza wątrobą).

Kryterium włączenia specyficzne dla fazy 1b dla monoterapii:

15. Musi mieć:

1. HCC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, w tym HCC włóknisto-płytkowy; pacjenci z HCC, u których zdiagnozowano zgodnie z uzgodnionymi międzynarodowymi wytycznymi radiologicznymi, są również dopuszczani za zgodą badacza i monitora medycznego, lub
2. histologicznie lub cytologicznie potwierdzone iCCA, lub

3. Przerzuty do wątroby z guzów litych, z ograniczonym obciążeniem nowotworem pozawątrobowym (tj. brak przerzutów do mózgu lub kości), wszelkie przerzuty pozawątrobowe powinny być ograniczone do 1 innego miejsca i maksymalnie 1 zmiany docelowej poza wątrobą).

   Kryterium włączenia specyficzne dla terapii skojarzonej:

   16. Musi mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego HCC, który jest uważany za zaawansowany lub nieoperacyjny, tj. nie nadaje się do zabiegu chirurgicznego, ablacji prądem o częstotliwości radiowej (RFA) ani terapii miejscowo-regionalnej (pacjenci z HCC, u których zdiagnozowano zgodnie z uzgodnionymi międzynarodowymi wytycznymi radiologicznymi, są również dopuszczalne po uzgodnieniu między badaczem a monitorem medycznym). Pacjenci z włóknisto-płytkowym HCC lub mieszanym HCC i iCCA zostaną wykluczeni.

   17. Musi mieć progresję lub nie toleruje 1 lub 2 linii standardowej terapii HCC (patrz także kryterium wykluczenia nr. 20) i są obecnie kandydatami do leczenia lenwatynibem lub pembrolizumabem.

   Kryteria wyłączenia:

   1. Objętość guza przekraczająca 50% wątroby.
   2. Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub raka in situ w narządzie miąższowym.
   3. Znane przerzuty do OUN lub mózgu, o ile nie były wcześniej leczone i stabilne przez 3 miesiące.
   4. Tocząca się istotna choroba inna niż choroba docelowa, według oceny badacza, zagrażająca zdolności pacjentów do ukończenia tego badania.
   5. Historia przeszczepu narządu miąższowego lub przeszczepu szpiku kostnego.
   6. Otrzymywanie terapii immunosupresyjnej, w tym doustnych kortykosteroidów.
   7. Aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) i pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (np. RNA wirusa zapalenia wątroby typu C jest wykrywany [jakościowo]).
   8. Pozytywne zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
   9. Źle kontrolowane wodobrzusze i/lub konieczność wykonywania paracentezy terapeutycznej częściej niż raz na 3 miesiące.
   10. Objawowa encefalopatia w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym i/lub zapotrzebowaniem na leki przeciw encefalopatii.
   11. Krwawienie z żylaków przełyku w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.
   12. Otrzymanie wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką MIV-818.
   13. Przyjmowanie jakiegokolwiek innego agenta badawczego w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym
   14. Zgłoszony do innego badania klinicznego z lekiem eksperymentalnym.
   15. Obecność resztkowej toksyczności stopnia CTCAE > 1 po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 2 tygodni od pierwszego leczenia MIV-818, z wyjątkiem łysienia.
   16. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MIV-818.
   17. HCC typu rozproszonego naciekającego.

   18. Przyjmowanie leków intensywnie metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Leki intensywnie metabolizowane przez CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym należy odstawić na 5 okresów półtrwania przed podaniem pierwszej dawki MIV-818.

       Kryteria wykluczenia specyficzne dla terapii skojarzonej:

       Pacjenci są wykluczeni z części tego badania dotyczącej terapii skojarzonej, jeśli spełnione są którekolwiek z poniższych kryteriów:

   19. Pacjenci z rozpoznaniem włóknisto-płytkowego HCC.
   20. Otrzymano >2 linie terapii w leczeniu zaawansowanego HCC.
   21. Skurczowe ciśnienie krwi (BP) ≥160 mmHg lub rozkurczowe BP ≥100 mmHg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego i bez zmiany leków przeciwnadciśnieniowych w ciągu ostatniego tygodnia przed badaniem przesiewowym.
   22. Kobiety karmiące piersią.
   23. Zaburzenia krzepnięcia lub przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych.
   24. Każde leczenie interwencyjne żylaków przełyku wymagane w ciągu 28 dni od leczenia w ramach badania.
   25. Encefalopatia wątrobowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
   26. Odstęp QTc jest większy niż 480 milisekund podczas badania przesiewowego.
   27. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

   28. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.

       Kryteria wykluczenia mające zastosowanie wyłącznie do kohorty pembrolizumabu:

   29. Rozpoznanie niedoboru odporności lub przewlekła ogólnoustrojowa terapia steroidowa lub jakakolwiek inna forma terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed planowanym rozpoczęciem badanej terapii.
   30. Obecność znanej aktywnej gruźlicy (TB; Bacillus tuberculosis).
   31. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

   32. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc lub przebyte (niezakaźne) zapalenie płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.

       Kryterium wykluczenia mające zastosowanie wyłącznie do kohorty otrzymującej lenwatynib:

   33. Białkomocz > 1 g/24 godziny. Pacjenci z > 1+ białkomoczem w teście paskowym będą potrzebować 24-godzinnego pomiaru białka w moczu, aby wykluczyć białkomocz > 1 g/24 godziny.