Исследование по оценке MIV-818 у пациентов с проявлениями рака печени

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
2. Способен понять и добровольно подписать письменное информированное согласие, а также готов и способен соблюдать требования протокола.
3. Должен иметь поддающееся измерению заболевание на основе RECIST v1.1, как определено исследовательской группой на месте. Должно быть не менее 1 целевого поражения в печени. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
4. Должен иметь статус А по Чайлд-Пью для Фазы 1а и статус А или В по Чайлд-Пью для Фазы 1b и 2а. Решение SRC ограничить статусом А по Чайлд-Пью для Фазы 1b и 2а.
5. Должен иметь статус производительности ECOG 0 или 1 при скрининге.
6. По мнению исследователя, ожидаемая продолжительность жизни должна быть > 12 недель.
7. Должен иметь АЛТ и АСТ ≤ 5,0 × верхний предел нормы (ВГН) при скрининге.
8. Общий билирубин (TBil) должен быть ≤ 3,0 мг/дл при скрининге.

9. Должна быть адекватная функция почек с предполагаемым клиренсом креатинина

   ≥ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта или аналогичной) при скрининге

10. При скрининге должны быть тромбоциты ≥ 75 000/мл.
11. Должен иметь международный нормализованный коэффициент (МНО) ≤ 1,7 при скрининге. Женщина в постменопаузе ИЛИ Женщина детородного возраста (постменархальный период), которая соглашается использовать высокоэффективный метод контрацепции (т. е. метод с частотой неудач менее 1% [например, стерилизация, гормональные имплантаты, гормональные инъекции, внутриматочные спирали). , или вазэктомия партнера, или комбинированные противозачаточные таблетки]) от скрининга до 90 дней после последней дозы MIV-818.

ИЛИ Мужчина, который соглашается использовать презервативы с момента скрининга до 90 дней после последней дозы MIV-818.

ИЛИ Мужчина с партнершей детородного возраста (WOCBP), который использует высокоэффективный метод контрацепции, как описано выше.

13. WOCBP должен иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге и отрицательный результат (сыворотки или мочи) теста на беременность в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата.

Критерии включения для фаз 1a и 1b:

14. Должны иметь прогресс или непереносимость стандартной терапии:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный ГЦК, включая фиброламеллярный ГЦК; пациенты с ГЦК, которым был поставлен диагноз в соответствии с согласованными международными радиологическими рекомендациями, также допускаются по соглашению между исследователем и медицинским наблюдателем, или
2. Гистологически или цитологически подтвержденная iCCA, или
3. Метастазы в печень из солидных опухолей толстой кишки, прямой кишки или желудка с ограниченной внепеченочной опухолевой массой (любые внепеченочные метастазы должны быть ограничены 1 другим местом и максимум 1 целевым поражением вне печени).

Критерий включения для монотерапии фазы 1b:

15. Обязательно:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный ГЦК, включая фиброламеллярный ГЦК; пациенты с ГЦК, которым был поставлен диагноз в соответствии с согласованными международными радиологическими рекомендациями, также допускаются по соглашению между исследователем и медицинским наблюдателем, или
2. Гистологически или цитологически подтвержденная iCCA, или

3. Метастазы солидных опухолей в печень с ограниченным внепеченочным опухолевым бременем (т. отсутствие метастазов в мозг или кости), любые внепеченочные метастазы должны быть ограничены 1 другим местом и максимум 1 целевым поражением вне печени).

   Критерий включения для комбинированной терапии:

   16. Должен иметь гистологически или цитологически подтвержденный ГЦК, который считается распространенным или нерезектабельным, т.е. не подходящим ни для хирургического вмешательства, ни для радиочастотной абляции (РЧА), ни для местной терапии (пациенты с ГЦР, которым был поставлен диагноз в соответствии с согласованными международными радиологическими рекомендациями, также допускается по согласованию между следователем и медицинским наблюдателем). Пациенты с фиброламеллярным ГЦР или смешанным ГЦР и иЦКА будут исключены.

   17. Должен иметь место прогресс или непереносимость 1 или 2 линий стандартной терапии ГЦК (см. также критерий исключения №. 20) и в настоящее время являются кандидатами на лечение ленватинибом или пембролизумабом.

   Критерий исключения:

   1. Объем опухоли превышает 50% печени.
   2. Злокачественные новообразования в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением базально-клеточной карциномы или карциномы in situ в паренхиматозном органе.
   3. Известные метастазы в ЦНС или головной мозг, если ранее не лечились и не стабилизировались в течение 3 месяцев.
   4. Текущее серьезное заболевание, отличное от целевого заболевания, по мнению исследователя, ставит под угрозу способность пациентов завершить это исследование.
   5. История трансплантации солидных органов или трансплантации костного мозга.
   6. Получает иммуносупрессивную терапию, в том числе пероральные кортикостероиды.
   7. Активный гепатит В (например, поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] реактивен) и пациенты с активным гепатитом С (например, [качественно] обнаружена РНК гепатита С).
   8. Положительная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
   9. Плохо контролируемый асцит и/или потребность в терапевтическом парацентезе чаще, чем один раз в 3 месяца.
   10. Симптоматическая энцефалопатия в течение 3 месяцев до скрининга и/или потребность в лекарствах от энцефалопатии.
   11. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода в течение 2 недель до скрининга.
   12. Получение предшествующей противоопухолевой терапии в течение 4 недель до первой дозы MIV-818.
   13. Прием любого другого исследуемого агента в течение 4 недель до скрининга
   14. Зарегистрирован в другом клиническом исследовании с исследуемым препаратом.
   15. Наличие остаточной токсичности CTCAE Grade > 1 после предшествующей противоопухолевой терапии в течение 2 недель после первого лечения MIV-818, за исключением алопеции.
   16. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу MIV-818.
   17. ГЦР диффузно-инфильтративного типа.

   18. Прием препаратов, экстенсивно метаболизирующихся цитохромом Р450 (CYP) 3А4, имеющих узкий терапевтический индекс. Препараты, которые активно метаболизируются CYP3A4 и имеют узкий терапевтический индекс, должны быть прекращены за 5 периодов полувыведения до первой дозы MIV-818.

       Критерии исключения для комбинированной терапии:

       Пациенты исключаются из частей комбинированной терапии этого исследования, если выполняется любой из следующих критериев:

   19. Пациенты с диагнозом фиброламеллярный ГЦК.
   20. Проведено >2 линий терапии для лечения распространенного ГЦК.
   21. Систолическое артериальное давление (АД) ≥160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст., несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию и без изменения антигипертензивных препаратов в течение последней 1 недели до скрининга.
   22. Женщины, кормящие грудью.
   23. Нарушения свертываемости крови или прием антикоагулянтов.
   24. Любое интервенционное лечение варикозно расширенных вен пищевода, необходимое в течение 28 дней после исследуемого лечения.
   25. Печеночная энцефалопатия в течение последних 6 мес.
   26. Интервал QTc больше 480 миллисекунд при скрининге.
   27. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

   28. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.

       Критерии исключения, применимые только к когорте пембролизумаба:

   29. Диагноз иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до запланированного начала исследуемой терапии.
   30. Наличие известного активного туберкулеза (ТБ; Bacillus tuberculosis).
   31. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

   32. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита или наличие в анамнезе (неинфекционного) пневмонита, требующего применения стероидов, или текущего пневмонита.

       Критерий исключения, применимый только к когорте ленватиниба:

   33. Протеинурия > 1 г/24 часа. Пациентам с протеинурией > 1+ при тестировании с полосками необходимо измерять белок мочи за 24 часа, чтобы исключить протеинурию > 1 г/24 часа.