Un estudio para evaluar MIV-818 en pacientes con manifestaciones de cáncer de hígado

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥ 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
2. Capaz de comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito y está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
3. Debe tener una enfermedad medible basada en RECIST v1.1 según lo determine el equipo de estudio del sitio. Debe tener al menos 1 lesión diana en el hígado. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
4. Debe tener un estatus Child-Pugh A para la Fase 1a y un estatus Child-Pugh A o B para las Fases 1b y 2a. Discreción del SRC para restringir al estado Child-Pugh A para las Fases 1b y 2a.
5. Debe tener un estado funcional ECOG de 0 o 1 en la selección.
6. Debe tener una esperanza de vida > 12 semanas según la opinión del investigador.
7. Debe tener ALT y AST ≤ 5,0 × límite superior normal (LSN) en la selección.
8. Debe tener bilirrubina total (TBil) ≤ 3,0 mg/dl en la selección.

9. Debe tener una función renal adecuada con aclaramiento de creatinina estimado

   ≥ 60 ml/min (basado en la fórmula de Cockcroft y Gault o similar) en la selección

10. Debe tener plaquetas ≥ 75 000/ml en la selección.
11. Debe tener una relación internacional normalizada (INR) ≤ 1.7 en la selección. Mujer posmenopáusica, O Mujer en edad fértil (posmenárquica) que acepta utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, un método con una tasa de fracaso inferior al 1 % [p. ej., esterilización, implantes hormonales, inyecciones de hormonas, dispositivos intrauterinos , o pareja vasectomizada o píldoras anticonceptivas combinadas]) desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de MIV-818.

O Hombre que acepta usar condones desde la Selección hasta 90 días después de la última dosis de MIV-818.

O Hombre con una pareja femenina en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que está usando un método anticonceptivo altamente eficiente como se describe anteriormente.

13. El WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo negativa (en suero u orina) dentro de las 72 h antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

Criterios de inclusión específicos de las fases 1a y 1b:

14. Debe haber progresado o no tolerar la terapia estándar con:

1. CHC confirmado histológica o citológicamente, incluyendo CHC fibrolamelar; los pacientes con HCC que recibieron su diagnóstico de acuerdo con la guía radiológica internacional acordada también son admisibles previo acuerdo entre el investigador y el monitor médico, o
2. iCCA confirmado histológica o citológicamente, o
3. Metástasis hepáticas de tumores sólidos gástricos, rectales o de colon con carga tumoral extrahepática limitada (cualquier metástasis extrahepática debe limitarse a otro sitio y un máximo de 1 lesión diana fuera del hígado).

Criterio de inclusión específico de monoterapia de fase 1b:

15. Debe tener:

1. CHC confirmado histológica o citológicamente, incluyendo CHC fibrolamelar; los pacientes con HCC que recibieron su diagnóstico de acuerdo con la guía radiológica internacional acordada también son admisibles previo acuerdo entre el investigador y el monitor médico, o
2. iCCA confirmado histológica o citológicamente, o

3. Metástasis hepáticas de tumores sólidos, con carga tumoral extrahepática limitada (es decir, sin metástasis cerebrales o óseas), cualquier metástasis extrahepática debe limitarse a otro sitio y un máximo de 1 lesión diana fuera del hígado).

   Criterio de inclusión específico de la terapia de combinación:

   16. Debe tener CHC confirmado histológica o citológicamente que se considere avanzado o irresecable, es decir, no apto para cirugía, ablación por radiofrecuencia (RFA) o terapias locorregionales (los pacientes con CHC que recibieron su diagnóstico de acuerdo con la guía radiológica internacional acordada también son admisible previo acuerdo entre el investigador y el monitor médico). Se excluirán los pacientes con CHC fibrolamelar o CHC mixto y iCCA.

   17. Debe haber progresado o no tolerar 1 o 2 líneas de terapia estándar para CHC (consulte también el criterio de exclusión n. 20) y ahora son candidatos para el tratamiento con lenvatinib o pembrolizumab.

   Criterio de exclusión:

   1. Volumen tumoral superior al 50% del hígado.
   2. Antecedentes de neoplasia maligna previa en los últimos 5 años excepto carcinoma basocelular o carcinoma in situ en órgano sólido.
   3. Metástasis cerebrales o del SNC conocidas, a menos que hayan sido tratadas previamente y permanezcan estables durante 3 meses.
   4. Enfermedad significativa en curso distinta de la enfermedad objetivo según lo juzgado por el investigador que comprometa la capacidad de los pacientes para completar este estudio.
   5. Antecedentes de trasplante de órgano sólido o trasplante de médula ósea.
   6. Recibir terapia inmunosupresora incluyendo corticosteroides orales.
   7. Hepatitis B activa (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) y pacientes con hepatitis C activa (p. ej., el ARN de la hepatitis C se detecta [cualitativamente]).
   8. Infección positiva por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
   9. Ascitis mal controlada y/o requerimiento de paracentesis terapéutica con más frecuencia que una vez cada 3 meses.
   10. Encefalopatía sintomática en los 3 meses anteriores a la selección y/o requerimiento de medicación para la encefalopatía.
   11. Sangrado por várices esofágicas en las 2 semanas anteriores a la selección.
   12. Recibir terapia anticancerígena previa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de MIV-818.
   13. Recibir cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la Selección
   14. Inscrito en otro estudio clínico con un fármaco en investigación.
   15. Presencia de toxicidades residuales de grado CTCAE > 1 después de una terapia anticancerígena previa dentro de las 2 semanas del primer tratamiento con MIV-818, excepto por alopecia.
   16. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MIV-818.
   17. CHC de tipo infiltrativo difuso.

   18. Recibir fármacos que son ampliamente metabolizados por el citocromo P450 (CYP) 3A4 que tienen un índice terapéutico estrecho. Los fármacos que se metabolizan extensamente por CYP3A4 que tienen un índice terapéutico estrecho deben suspenderse 5 semividas antes de la primera dosis de MIV-818.

       Criterios de exclusión específicos de la terapia combinada:

       Los pacientes están excluidos de las partes de terapia combinada de este estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

   19. Pacientes con diagnóstico de CHC fibrolamelar.
   20. Recibió >2 líneas de terapia para el tratamiento de CHC avanzado.
   21. Presión arterial sistólica (PA) ≥160 mmHg o PA diastólica ≥100 mmHg a pesar de la terapia antihipertensiva óptima y sin cambios en los agentes antihipertensivos en la última semana antes de la selección.
   22. Mujeres que están amamantando.
   23. Trastornos hemorrágicos o recibir medicamentos anticoagulantes.
   24. Cualquier tratamiento de intervención para várices esofágicas requerido dentro de los 28 días del tratamiento del estudio.
   25. Encefalopatía hepática en los últimos 6 meses.
   26. El intervalo QTc es superior a 480 milisegundos en la selección.
   27. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

   28. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

       Criterios de exclusión aplicables solo a la cohorte de pembrolizumab:

   29. Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al inicio planificado de la terapia del estudio.
   30. Presencia de tuberculosis activa conocida (TB; Bacillus tuberculosis).
   31. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

   32. Antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis no infecciosa activa o tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.

       Criterio de exclusión aplicable solo a la cohorte de lenvatinib:

   33. Proteinuria > 1g/24 horas. Los pacientes con proteinuria > 1+ en la prueba con tira reactiva necesitarán una medición de proteína en orina de 24 horas para descartar proteinuria > 1 g/24 horas.